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2019年我国基因治疗载体行业发展现状
医药网11月1日讯 自1990年全球首例基因治疗临床试验的成功开展揭开了基因治疗时代的序幕之后，病毒载体的安全性问题却接连出现，导致绝大多数基因治疗临床试验的中止。由病毒载体带来的致病风险成为阻碍基因治疗发展的严峻问题，开发更加安全有效并能高效表达的载体成为基因治疗研究的关键。
一、基因治疗常用载体概况
目前，基因治疗主要采用病毒和非病毒两种载体形式。从长远看，非病毒载体具有低免疫原型、低成本、易规模化等优点，因而具有更好的临床应用前景，但还存在较多未解决的问题，如转染效率、细胞毒性、靶向性等，因此当前大部分细胞和基因治疗项目所采用的载体都为病毒载体，使用非病毒载体的项目大约仅占项目总数的36.6%。
图1 1989—2017年临床试验所用病毒载体占比
数据来源：The Journal ofGene Medicine
改造后的病毒载体去除了病毒本身的致病作用，但保留了病毒的包壳以及在细胞中进行复制或整合的功能蛋白，可通过基因重组技术与编码基因进行组装，然后感染细胞以达到治疗目的。
目前最为常用的病毒载体包括腺相关病毒（Adeno-associated virus，AAV）、慢病毒（Lentivirus，LV）、腺病毒（Adenovirus，AdV）和逆转录病毒（Retrovirus，RV）等，其他还有单纯疱疹病毒载体、豆苗病毒载体、溶瘤病毒载体等；非病毒载体主要包括脂质体、质粒等。
表1 不同基因治疗载体对比
二、国内外基因载体CDMO平台
载体的构建包装和生产，在基因治疗产业链中处于中游。由于病毒载体的制造过程复杂、成本高昂，在技术水平上也要求更高的专业性，因此具有较高的准入门槛，市场格局较为稳定。
在这样的背景下，具有较强专业性、可以为病毒载体产品提供GMP生产资源的CDMO公司蓬勃发展起来，包括诺华、凯特这样的制药巨头，也纷纷将慢病毒和逆转录病毒载体的生产转向CDMO。
（一）全球病毒载体CDMO代表性公司
主要有Oxford BioMedica、Brammer Bio、Apceth、FujifilmDiosynth Biotechnologies、Lonza、Novasep、VGXI等。
1. Oxford BioMedica
作为慢病毒载体基因治疗的先驱，英国Oxford BioMedica公司是诺华的CAR-T产品Kymriah生产慢病毒载体的唯一供应商。此外，凭借其LentiVector®慢病毒载体递送技术，公司还与赛诺菲、GSK等制药巨头保持着合作关系，为他们提供工艺开发和生物加工等服务。
2. Brammer Bio
作为一家病毒载体CDMO公司，Brammer Bio为开发基因疗法和基因修饰细胞疗法的制药公司提供外包研究和制药服务。2019年3月，该公司被赛默飞世尔以17亿美元收购。
（二）国内病毒载体CDMO公司
目前，国内市场的行业集中度较低，且多数公司规模较小，技术和工艺水平有限，能够提供病毒载体产业化的企业较少，代表公司有和元上海、吉凯基因、汉恒生物、北京五加和等。
1. 北京五加和
北京五加和是专业从事基因治疗药物核心技术研发和服务的生物高科技公司，其基因治疗CDMO平台服务范围包括科研服务、符合GMP要求的中试和临床级制品的制备、质量研究服务，满足客户从早期研发、新药临床试验申报（pre-IND）和I/II期临床试验（IND）的要求。涉及的载体种类包括腺相关病毒载体（AAV）、腺病毒载体（AdV）、单纯疱疹病毒载体（HSV）、慢病毒载体（LV）和质粒DNA；全方位为基因治疗领域客户提供从工艺开发、小试、中试到临床样品生产的一体化CDMO解决方案，加速基因治疗或细胞治疗药物上市。
2. 和元上海
和元上海是一家集基础研究服务、基因治疗药物研发和临床级重组病毒产业化制备三大发展方向于一体的高新技术企业。和元拥有基因治疗载体研发中心、SPF级动物实验室、中试工艺开发与生产实验室，以及基于一次性技术的GMP级重组病毒车间，并依托先进的重组病毒产业化生产、病毒载体修饰改造与包装，CRISPR/Cas9基因编辑、脑立体定位注射及成瘤模型构建等多种技术，为基因治疗行业的崛起提供有力平台。
2019年3月5日，和元与GE医疗联手打造的基于一次性技术的病毒载体CDMO生产平台在上海张江正式开业运行，该平台是国内首个、近4500㎡基于一次性技术的GMP病毒生产平台，能够为基因治疗或细胞治疗相关药物研发提供GMP大规模生产一站式服务，生产一次就可以满足150名患者治疗所需药物载体量，一年能为2000名患者服务。
表2 国内部分病毒载体代表性公司
三、基因治疗领域重磅收购青睐AAV
近几年，基因治疗领域并购案例不断，大型制药企业收购在研发管线上拥有较强竞争力的创新公司，基因治疗领域在小型初创公司不断激增的同时，也逐渐向着稳定的市场格局发展。从被收购标的来看，AAV载体更受到收购方的青睐。
表3 基因治疗领域并购案例
四、小结
纵观基因治疗的发展历史可以看到，基因疗法的发展必须要基于其在临床治疗方面的应用，因此，努力提高基因治疗的安全性和有效性是当前基因疗法发展的重中之重，其中尤以更安全高效的载体开发为最。未来，开发无细胞毒性、目的基因释放速度可控、可持续性作用及具备特异靶向性的新型载体，将是基因载体研究的方向。
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