全球肿瘤治疗需求获得更多满足
新冠肺炎疫情给全球癌症治疗带来前所未有的持续性影响,但全球肿瘤药领域研发创新活跃。同时,中国药企的肿瘤治疗药物研发力量也快速增强。未来,罕见肿瘤将是重点研发领域中,全球肿瘤药支出将持续增加。
药物创新活跃
2020年全球获批上市的肿瘤新药带来了许多非常重要的临床进步,总的来说,这些关键创新有两个特点,一是更多产品通过快速审批、孤儿药资格认定等机制加快了管线推进节奏,二是聚焦罕见肿瘤。
全球肿瘤治疗领域创新势头非常强劲,仅2020年就有18个肿瘤治疗新活性物质获批上市。中国作为新晋药物研发大国,过去5年间为全球肿瘤治疗领域贡献了37个新活性物质,比2001年—2015年在中国上市的新活性物质总和还要多。预计2021年—2025年,全球将推出近100个肿瘤治疗新活性物质,增速约50%。
从产品管线透视研发趋势
大量创新肿瘤药的获批,背后是雨后春笋般萌芽和蓬勃发展的抗肿瘤药物研发管线。纵观2020年全球肿瘤药研发管线,预计未来将显现以下研发趋势:
罕见肿瘤治疗依旧是重点研发领域——肿瘤和罕见病是临床试验的两个最大领域,去年受疫情影响的程度都低于其他领域。2020年有超过1600项新启动的肿瘤药物临床试验,达到历史峰值,体现出肿瘤治疗领域研发强劲势头。未来,肿瘤药研发创新将持续朝着罕见肿瘤治疗领域转型。
EBP公司成为研发创新主力——过去15年,全球肿瘤治疗药物后期管线中,新兴生物制药公司(EBP)产品管线所占比例一直稳定在65%~67%。全球有超过605家EBP积极开展后期肿瘤治疗研究项目,其中有450家是100%专注于肿瘤药研发。未来,EBP将会不断地为肿瘤疗法提供新鲜血液。
中国药企创新研发处于上升期——从全球肿瘤药早期研发管线来看,2005年-2015年,美国管线占比稳定在51%-55%,但在2020年下降至45%;2015年以来,欧洲占比从40%下降到26%,日本占比从12%持续下降至7%。在成熟市场管线已经饱和的背景下,中国大量以EBP为主导的肿瘤药研发管线开始发力,2020年,相关产品占全球早期研发管线的18%,而这一比例在2005年仅为2%,2015年略升至6%。
在下一代生物疗法管线方面,全球各大主要市场占比稳中有降,中国药企异军突起,展现出强有力的创新研发能力,相关产品目前占全球下一代生物疗法早期产品管线的13%,远高于2015年的5%和2005年的2%。
总的来说,中国EBP厚积薄发,近年来展现出强大的研发能力。参与者众多的肿瘤药赛道给药企带来机遇的同时也意味着他们面临着巨大的竞争压力,这也进一步推动研发者更加注重创新质量而非一味模仿,使产品最终依靠临床获益来赢得市场青睐。
科研进一步惠及患者——在医药企业发力肿瘤新药研发的同时,其科研成果能否达到患者端,能否通过用药实际改善癌症患者的生活质量,是医疗服务提供者非常关心的问题。在过去5年中,全球肿瘤药用量年复合增长率约为6%。从用药量的上升可以看出,一方面,越来越多的癌症患者得到了诊断和治疗;另一方面,疗法的有效性正在提高,因此整体治疗时间有所延长。从全球范围来看,用药量上升最快的是新兴医药市场。
全球肿瘤药支出增长显著
2020年,全球肿瘤药支出达1640亿美元,2015年—2020年的年复合增长率为14.3%。74%的肿瘤药支出来自发达市场,这一数字略低于2016年的76%。生物类似药在发达市场已经得到普遍应用,所以发达市场的肿瘤药支出增速已有所放缓。其他市场随着医疗服务的普及,肿瘤药支出将有所增加。
中国在肿瘤药上的支出已从2016年的6.4亿美元上升至2020年的13.6亿美元,年复合增长率高达20.8%,市场潜力巨大。
(信息来源:中国医药报)
上半年涨价热潮伴随生产过剩、需求下滑——我国中药材产业亟待转型升级
新冠肺炎疫情给我国经济和生活带来很大影响,中药材行业也不例外。本文对2021年上半年国内中药材产业发展的背景、现状和未来趋势进行解读和梳理。
农产品涨价波及中药材
相对于疫情对国外经济带来的震荡,我国经济率先恢复,成为全球抗疫的中流砥柱。国家统计局公布的2021年上半年国民经济运行情况显示,上半年我国GDP同比增速高达12.7%,领跑全球。但因全球食用农产品价格指数暴涨,波及中药材市场。截至今年6月30日,国内中药材市场价格指数上涨8.48%,达到2545.67点,但这一涨幅仍低于玉米、大豆等农产品的涨幅。值得注意的是,进入6月中旬后,国内中药材市场行情呈加速上涨态势。
疫情防控常态化后,我国居民对中药材的关注度相对下降。查阅百度中药关注资讯指数变化曲线发现,2021年,“中药”一词处于低频期。究其原因,一方面,我国居民逐步以平静心态应对新冠肺炎疫情;另一方面,中成药消费相对萎缩,导致居民对中药类信息关注度明显下降。
在居民对中药类信息关注度下降的同时,中药材市场行情之所以呈上涨态势,主要与气候直接相关。今年上半年,北方部分地区连续出现暴雨和水灾,南方部分地区相对干旱,则成为游资炒作的“噱头”。
生产种植连续增长
通过天地云图中药大数据分析发现,近10年来,就中药材而言,无论是基地建设还是种植面积都保持高速增长。云南、贵州、重庆、广西、甘肃为热点省份,注册合作社达28.3万家,种植基地超过1.2万个,且主要是在近5年内落成。
据了解,2008年—2020年,国内中药材生产基地合作社建设火热,新注册数量年均增长率高达16.67%。但在2018年出现小幅度回落后,从2020年开始,由于中药材价格上涨,基地合作社建设再次升温。数据统计发现,2020年上半年,铁皮石斛、白及、牡丹和栀子等品种种植热度快速下降,但百合、山药、石斛、金银花、菊花、重楼、柴胡和半夏等品种生产仍需大幅度调减,否则可能导致药贱伤农。到2021年上半年,中药材生产基地合作社数量达2.4万家,同比上涨6.78%。
目前,新增实体数量集中于中药材生产基地合作社建设,其中中药材生产种植、中药材林业和中药材种子种苗生产的实体增长位居前三位,说明中药材生产热度增加。需要注意的是,中药材水产养殖中增长最快是水蛭养殖,热度再次反弹。
按照新增实体来源省份来看,安徽、云南、湖南、河北、甘肃和四川等药材产业大省位居前列。新疆、内蒙古和东北三省虽然新增实体数量靠后,但单体种植规模较大,故这些区域新增产能同样不容忽视。进一步细分到地市,亳州、阜阳和宿州位居前三,邵阳、定西和保定等地新注册数量也较为靠前,说明传统药材市场经营者已积极向产地转移,便于生产基地建设、采购等。再细分到县市,除了药材市场周边地区外,发现新增产地分布与近两年热点品种紧密关联,如永城西红花、岷县当归、马关黄精、永胜红花、襄汾地黄等。
通过中药材新产地与品种大数据匹配后发现,与去年同期热点品种相比,除了蜂蜜、花椒和艾草等大宗品种外,石斛、人参、金银花、天麻、重楼、菊花和黄精等品种的注册数量明显靠前。
行情火爆存在泡沫
从需求渠道占比看,中成药临床、中成药OTC和中药饮片依然是中药材需求的三大渠道,但三者占比下滑到65.28%;同时,电商、线下食材和中兽药消费强势崛起,中药提取物、保健食品和出口下滑明显。
从临床渠道来看,2020年重点城市公立医院中成药市场销售额近300亿元,同比下滑超过10%。今年以来,市场逐步回暖,一季度销售额同比大涨29.33%,但环比小幅下降。从品种排名来看,由于控费降价,多个中成药品种进入重点监控目录,使得销售排名产生大幅度变化。特别是血栓通、血塞通、丹参川芎嗪和醒脑静注射液销售量大幅下滑,造成三七、川芎和郁金等原料需求明显萎缩,其中三七在中成药需求渠道下降20%以上。
在中药饮片方面,从销售品种上看,上半年鱼胶、鲜虫草、燕窝等贵细品种销量上升,价格涨幅明显;但大枣、党参、无花果和香菇等普通药材销量整体增幅较小,多个品种在6月份甚至出现了同比、环比下降的情况。
数据显示,今年1月—4月,药食同源小食品、养生茶、滋补组合、枸杞、蜂蜜类产品销售量靠前。其中,蜂蜜产品、滋补组合、枸杞产品、西洋参、鱼胶、荷叶、山药、山参/鲜山参消费增长较快;其他品种则出现不同程度下滑。据中国海关相关数据,在出口方面,2021年第一季度,中药材出口量明显增长,但随后回落。截至2021年6月份,出口量同比下降3.14%。
通过对需求端的大数据分析发现,中药材整体处于供大于求的状态,但由于囤积炒作行为,药材行情看起来极为火爆。事实上,当前的药材价格并不能反映真实需求,存在一定的“泡沫”。
下半年趋势预判
近30年来,国内中药材供应长期处于“买方市场”,与此同时,中药企业则纷纷走向原产地参与核心原料采购,甚至大规模建仓存储,对自身核心原料控制力明显加强。但大型中药企业在掌控品种的同时,客观上也推动了中药材的整体行情。
目前中药材市场通胀高点已现,供给明显过剩,需求相对下滑,而在需求企业又纷纷建立自身库存的背景下,未来产业可能会出现滞胀到下行的转折。一方面,会导致生产端部分过剩品种继续扩大种植;另一方面,最终将套牢多数缺乏销售渠道的外部资本,以及高位入仓的最终接盘者。
中药材行情拐点有可能在今年下半年出现,关键要看外部因素的变化:
一是本波涨幅最终超出了预计水平,将对2021年下半年的上涨压力造成提前释放,从而降低下半年整体上涨幅度。
二是下半年行情大概率会出现回调,但下行的时间点和下行幅度,关键要看国际资本泛滥情况能否得到遏制,同时气候变化、疫情发展以及人气聚集程度都会给中药材价格带来影响。
三是今年的特殊行情,可能造成今后2~3年市场行情的滞涨甚至是低迷。
总体来看,产地商贩、流通商、需求企业和炒货资本纷纷涌向中药材原产地。一方面,产地合作社和供货商将成为最大受益者;另一方面,至少在今年下半年,产新涨价仍将是常态。
从目前全球新冠肺炎疫情的发展态势来看,人类与新冠病毒的斗争仍将持续较长时间。中医中药在抗疫中彰显了独特优势,在此背景下,板蓝根、金银花、连翘、广藿香、苍术、茯苓等品种的需求量将得到不断放大,部分存在供需缺口的品种,不排除在短期内价格暴涨,甚至出现断供的可能。
随着产地趁鲜加工政策的逐步放开,必然会诞生一批基于道地药材产地的单品种、区域优势品种饮片企业。这类企业可能是中药龙头企业去产地投产的企业,更多的可能来自于传统产地初加工企业甚至是个体户。
一场中药产业链的深层次变革有望就此启动。在此过程中,立足于城市需求端的饮片企业,既无资源优势又无成本优势,处境相对尴尬,亟待转型升级。建议这类企业不妨尽快与优质道地产地供应商形成战略联盟或联建可溯源生产基地、初加工基地,打造互利共赢的生态圈。
(信息来源:中国医药报)
2021年临床CRO项目市场分析
CRO行业诞生于20世纪70年代,经过40余年的发展,已形成一套国际普遍遵循的成熟的经营模式。随着中国CRO行业的发展,国内CRO企业的经营模式将逐渐走向国际化,融入医药研发的全球化体系之中。
1、政策分析
国家相继出台一系列产业政策鼓励服务外包及医药产业的发展,鼓励CRO企业参与临床试验。随着法律法规的不断完善以及鼓励性政策的相继出台,CRO行业发展逐渐有序化、规范化、规模化,发行人所处CRO行业前景广阔。
2、市场分析
相比于欧美等发达国家的CRO市场,中国等新兴市场国家的CRO业务增长更加迅速。一方面,中国等新兴市场在老龄化、城镇化等因素推动下,医疗需求得以不断释放,医药市场迅速扩容,研发投入也随之增加,从而带动医药研发外包需求快速增长。另一方面,受益于新兴市场人才资源丰富、劳动力成本较低等因素,跨国药企逐渐将研发业务转移到中国等新兴市场。
根据Frost & Sullivan的统计和预测,2014年我国医疗卫生总支出为3.53万亿元,2018年增长至5.80万亿元,年均复合增长率约为13.2%。自2018年至2023年,预计将以10.0%的年均复合增长率增长至9.35万亿元。
近年来,中国制药行业逐渐由生产销售仿制药向创新药的转型。相比仿制药,创新药能给医药企业带来可预期的收入增长,以及相对较高的利润水平。与发达国家相比,目前创新药、创新治疗方法在国内的应用水平仍然较低,且由于国内患者数量大,部分模仿药物(me-too)、改良药物(me-better)的创新药在国内存在较大的市场空间。中国医药行业由低端仿制向研发创新不断发展,医药研发投入因此不断增长,且增长速度远高于全球。同时,跨国药企为了开拓中国市场,加大了对中国的药品出口,并在中国设立研发中心,催生了巨大的进口药品临床研究需求。据Frost & Sullivan的统计及预测,2014年我国医药研发投入为93亿美元,2018年增长至174亿美元,年均复合增长率约为17.0%。自2018年至2023年,中国医药研发投入预计将以23.1%的年均复合增长率增长至493亿美元。此阶段中国医药研发投入的增长率约为全球增速的5倍。
3、行业的竞争格局和市场化程度
(1)国际市场
从全球市场来看,CRO行业市场化程度较高,市场集中度较高。欧美CRO行业起步较早,凭借多年的经验和客户积累、广阔的资源网络覆盖、全面的服务以及高素质的人才储备,在国际竞争中处于有利地位,出现了诸如IQVIA、LabCorp、百瑞精鼎等行业巨头,2018年营业收入均已超过10亿美元。
(2)中国市场
中国的CRO行业尚处于发展初期,竞争格局较为分散。根据Frost & Sullivan的统计,2018年中国临床CRO市场份额最大的CRO企业包括泰格医药、IQVIA、百瑞精鼎、LabCorp等。此外,国内专注于临床阶段的中国本土CRO公司,主要包括泰格医药、诺思格和博济医药等。
目前全球大型临床CRO公司以开设分支机构、并购国内CRO公司或成立合资公司等方式进入了中国市场。这些CRO公司凭借其充足的资金和技术的优势,以及多年累积的跨国企业客户资源,从跨国企业客户接收大额订单并在中国开展临床试验,获取高额收入和利润。全球大型临床CRO企业在国内也已经深耕多年,是我国本土企业的重要竞争对手。
我国本土临床CRO企业数量众多,但大多数的临床试验外包服务类型单一,未能形成规模和核心竞争力,在市场规模、业务范围、行业认知度等方面均与跨国临床CRO企业存在一定的差距。然而,部分本土领先临床CRO公司,例如泰格医药和诺思格,通过不断提升技术实力和服务质量,在市场上获得了良好的
4、风险分析
(1)国外竞争对手的冲击
国内市场方面,CRO行业同样竞争激烈。与国际市场集中度较高不同,由于国内CRO行业尚处于发展初期,国内CRO行业的集中度较低。近年来,国内医药研发外包行业发展迅速,一批以临床研究为主要业务的企业逐步成长起来并成功上市,国内CRO公司的快速成长加剧了我国CRO行业竞争情况。同时,国内CRO行业的准入门槛较低,市场新进的CRO企业以及其他市场参加者可能通过低价竞争抢占市场,高度的竞争环境对企业的市场营销和服务水平提出了更高的要求。
(2)业务资质准入风险
目前,NMPA尚未对我国的临床CRO企业实行严格的行业准入政策,主要通过对临床试验的审批以及强制推行GCP来规范CRO企业的临床试验服务。但随着NMPA对于医药行业的监管力度不断加强,国家仍有可能通过制定临床CRO行业的准入条件,对临床CRO企业实行审批或行业资质准入等制度,加强对CRO行业的监管
(信息来源:尚普华泰咨询)
医药行业深度报告:mRNA核心技术与投资价值分析
1、mRNA的前世今生
新冠疫情的爆发使市场对于mRNA技术的关注度提升到了空前的高度,mRNA技术凭借其原理的先进性,在理论上可以生产出任何一种人类所需的蛋白质,不管是预防领域还是疾病治疗领域,由此产生的社会价值和商业价值都是无可比拟的。在过去的几十年中是mRNA技术积累的过程,而未来的十年将是mRNA行业蓬勃发展的大时代。我们身处时代更迭的潮流之中,在投资角度需要观察的是企业布局的先进性、独家性以及其技术变现的能力。
1.1 mRNA可以从“根”治疗疾病
mRNA药物与传统药物不同,其既不是化学小分子也不是生物大分子,而是体内细胞制造蛋白质的指挥官。根据Moderna科学日介绍,通过转录,按照双链DNA分子的模板机体生成了mRNA,而后mRNA从细胞核进入细胞基质当中与核糖体结合完成翻译过程,实现蛋白质的生产,最终蛋白质在细胞内外执行相应的具体功能。
mRNA可以作为人体的自有“药房”,让人体实现“自愈”。mRNA的基本技术原理是编码一种或者多种免疫原的目标转录物然后递送到宿主细胞的细胞基质中,翻译生成蛋白质,而后蛋白质会完成相应识别、结合功能。而蛋白质在医学领域中对于人体的作用十分丰富,通过对蛋白质结构和序列分析可以充分理解疾病的发病机制以及药物耐药性的成因,进而实现通过改变蛋白质的理化结构预防和治疗疾病。通过对mRNA序列的设计以及优化mRNA的物理特性,可以通过几种不同递送方式将mRNA传递至细胞内,从而人类可以按需生产相应蛋白质来治疗预防疾病,这是其他药物目前难以企及的高度,未来mRNA技术在人类健康中的作用潜力巨大。
mRNA技术属于典型的成长潜力股。从发展历程来看,mRNA从发现到首个产品上市用了接近60年的时间,可以分为三个阶段。第一阶段为发现认识期,从1961年mRNA的发现,到1990年全球首次发表动物体内描述体外转录mRNA的报告,明确了mRNA的具体机制和作用以及其作为“指挥官”的发展潜力。第二阶段为技术积累期,从上世纪90年代到2019年,mRNA技术处于快速技术积累阶段,2009年实现首次在人体上应用的癌症免疫治疗,2010年全球mRNA领导者Moderna成立,2015-2019年,LNP递送技术以及核酸序列修饰技术的逐渐成熟给mRNA行业发展带来充足的动力。第三阶段为快速发展期,2020年mRNA新冠疫苗问世,成为首个上市的mRNA技术产品,mRNA技术三巨头也于2019年前后上市,我国的mRNA技术行业也于此开始蓬勃发展,随着前期的技术积累逐渐成熟以及资本市场的助力,未来的十年会是mRNA技术大放异彩的时期。
mRNA的应用范围极广。根据对所需蛋白质对mRNA进行编码设计,目前mRNA的主要应用范围包括三个大方向:免疫疗法、蛋白质替代疗法以及再生医学疗法。其中免疫疗法中的肿瘤免疫治疗和感染性疫苗的应用是最多也是最为成熟的。最具代表性的就是2020年辉瑞/BioNTech和Moderna上市的两款mRNA新冠疫苗,且其在同类型疫苗中的保护力最高,技术优势明显。
癌症与传染病领域mRNA临床试验数量占比大。根据Rosa等人在Elsevier期刊发表的文章显示,最早使用mRNA技术的临床试验开始于2003年,至今利用mRNA技术来解决不同疾病的临床试验已经超过140多项。癌症领域和预防性疾病领域的试验数最多。mRNA技术应用于癌症治疗得益于发明了基于RNA脉冲DC细胞的疫苗。
大部分试验处于临床早期,有望借疫情契机加速临床进度。从临床进展上看,癌症领域的进展速度最快,进入临床Ⅲ期试验的数量最多,其次为传染病领域。从疾病类型上看,癌症领域中黑色素瘤、前列腺癌和脑癌的试验占比合计超过50%;传染病领域中,新冠病毒、HIV占比合计达59%;在其他领域中以糖尿病、心力衰竭等类型为主。
目前来看预防性疫苗和肿瘤免疫治疗在mRNA技术中预计的上市时间是最快的。我们统计了全球三大mRNA企业Moderna、BioNTech和CureVac的已上市产品和已经进入临床阶段的在研管线,其中预防感染性疫苗类共计10个项目,肿瘤免疫治疗类共15个项目,其他应用领域合计只有3个进入临床。同时进入临床Ⅱ期以上的项目共9个,相对来说成熟的品种仍然较少,行业正处在快速发展的阶段。
mRNA技术在不同领域对比其他技术拥有抗原全表位编码、可表达多种蛋白以及研发生产效率高的优势。在不同领域技术对比上,mRNA技术有独特优势。在预防性疫苗领域,以新冠疫苗为例,mRNA疫苗的保护率最高,可以在短时间内快速扩增且不需要培养病原体,且进行标准化生产的能力强。
mRNA技术的研发、生产周期较短,花费较少。根据Kis等人在Wiley上发表的研究显示,传统的常规疫苗研发到商业化需要8-14年的时间,且需要花费5-10亿美元的费用。而mRNA疫苗在疫情加快审批流程的加持下可以将整体流程缩短到0.8-1.5年。同时在原材料的生产工艺建设中,传统平台需要6-9年,而新技术平台凭借更灵活、所需规模更小、多产品流程同时进行的特点只需要2-4年的时间。在花费方面,传统路线在原材料生产工艺的建设上需要4-7亿美元,而新技术平台只需0.1-0.5亿美元。所以总体上,在完成相关的病原体检测、有效性检测后,新技术路线的生产速度是传统路线的10倍以上。
从具体的研发阶段来看,Ⅲ期临床试验的成本最高,开发时间最长,大约需要5-10亿美元和2-4年的研发周期,而Ⅱ期临床试验的失败率往往最高,成功率约为32%。
1.2 mRNA技术市场规模巨大,潜力无限
mRNA技术虽然目前只有两款上市产品,但凭借其潜在技术领域的不断突破,未来的市场规模巨大,空间广阔。按照mRNA技术的应用领域可以分为4个主要市场:1)预防性疫苗市场;2)肿瘤免疫市场;3)蛋白替代疗法市场;4)再生治疗市场。从各个领域的市场规模来看,mRNA技术预计在2025年可达到326亿美元的市场规模,其中预防性疫苗市场的占比最大,为160亿美元。
1.3 mRNA技术产业链:中游价值高、壁垒高
中游疫苗企业是产业链中最核心环节,壁垒最高。从mRNA技术的产业链来看,主要可以分为3个环节分别是上游原材料、中游生产制造环节以及下游的流通运输。首先从价值链来看,中游疫苗企业的生产制造因为涉及到核心技术专利(序列设计、LNP递送系统合成)壁垒最高,所以在价值链中的占比最大超过80%。上游原材料、分离纯化耗材以及分装灌装的成本合计占终端销售价的12%左右。冷链运输端占终端价的6.7%。所以布局mRNA技术的国内企业首先要解决的难点就是中游的设计生产制造领域。
中游制造设备仍以国外企业为主,国产替代空间广阔。在中游的制造环节,具体的操作步骤为生成DNA片段→生物反应器中生成mRNA/生成脂质配方→稀释层析过滤→mRNA与LNP的合成→浓缩无菌过滤制剂。主要涉及到的大型仪器设备有:体外转录的生物反应器,过滤纯化的色谱柱、合成mRNA-LNP的加压罐/微流体混合器/喷射冲击混合器以及最后分装制剂生产线。目前除了mRNA-LNP的合成设备以外,其他设备的技术已经较为成熟,对于国内企业的来说主要是提高产品质量,凭借价格优势以及售后服务优势加速国产替代的进程。
在冷链运输方面,根据WHO组织的COVAX数据显示,平均每一剂新冠疫苗的冷链运输费用为1.41美元,约占终端价的6.7%。针对于mRNA新冠疫苗而言,BioNTech的疫苗储存条件为-70℃,Moderna的为-20℃,相较于传统疫苗2-8℃的条件更为严苛,对于冷链运输的要求也更高。目前国外的冷链运输企业主要有DHL、FedEx和UPS。
2 mRNA的核心技术
我们以mRNA疫苗为例,来从mRNA的体外制备到最终的生产配送过程中挖掘其中的难点所在以及需要解决的核心技术。
首先,mRNA疫苗从无到实现大规模量产分为三个大步骤,分别是mRNA的制备、mRNA与递送系统的结合以及最终的扩大化生产环节。第一步,在发现获得病原体的序列结构后,设计相应的mRNA核苷酸序列,并通过构建质粒,再进行电转、增殖、纯化以及酶切线性化得到线性化的DNA模板,在多种酶的作用下完成体外转录过程得到mRNA结构。第二步,递送系统的制备并与mRNA结合形成复合体。第三步,在中试车间中进行疫苗生产、纯化、制剂和检测工作,并最后进行放大生产,配送至各接种点。
在mRNA技术领域掌握核心科技才能掌握主导权。这其中mRNA序列构建的难点有云计算mRNA结构平台、Cap1、ARCA加帽设计、核苷酸修饰物的设计;递送系统的难点有:可离子化脂质等LNP结构的合成;生产放大的难点有:合成LNP的原材料规模化生产难度大。上述的关键技术是mRNA企业实力的体现,也是未来所有mRNA企业发展所必须追逐的方向。
2.1 mRNA序列:平台计算能力愈发关键
云技术计算平台决定mRNA“Idea”的生成效率和准确性。生产mRNA疫苗首先要找到抗原蛋白质的核苷酸序列,目前蛋白质基因测序的技术已经比较成熟,较为关键的是如何在得到氨基酸序列后设计出最优的mRNA核苷酸序列。密码子的优化程度以及mRNA二级结构是影响蛋白质表达效率和mRNA稳定性的关键指标。其中密码子是3个相邻的mRNA核苷酸,用于翻译形成氨基酸,但随着蛋白质长度增加,可供选择的mRNA序列会呈指数级别增加。根据Synced Review的数据,以新冠疫苗的S蛋白为例,其包含1273个氨基酸,导致候选的mRNA序列超过10632个。同时mRNA级结构改变也会影响蛋白质表达效率,所以基于云端计算的自动设计序列平台是产生“Idea”的核心壁垒所在。
云计算平台的效率是逐渐累积的过程,头部企业在其中有望实现强者恒强。目前在mRNA云计算平台领域较为成熟的企业包括BioNTech以及Moderna等巨头。平台的搭建也是技术积累的过程。云计算平台也会有不断改进的规则集,包括公司对mRNA设计的累计学习。以Moderna的mRNADesign Studio为例,科学家可以通过输入抗原蛋白质的靶标自动得到初始优化后的mRNA序列,之后通过Sequence Designer模块,完成从5’UTR→编码区→3’UTR的整个mRNA构建,最后通过专有的生物信息学算法完成最终优化。
DNA质粒制备技术目前已经相对比较成熟,壁垒不高。完成序列设计之后,要进行mRNA的制备。在疫苗学中,首先要进行质粒的构建,将设计好的序列用带有限制酶序列的引物进行PCR扩增抗原基因片段,使其两端带上限制酶序列,而后通过相应的限制酶切割质粒,之后进行连接反应实现抗原基因整合到质粒的过程。再利用限制性内切酶将大肠杆菌的质粒DNA线性化得到线性的DNA转录模板。
四方面决定mRNA核酸序列设计的核心壁垒。在线性DNA模板的基础上,通过噬菌体RNA聚合酶(T7\T3\SP6)的作用结合核糖体进行翻译蛋白质。在此步骤中提高蛋白质的翻译效率和mRNA的稳定性是关键指标。从mRNA的结构入手,主要有四方面会影响mRNA的效能:1)5’端的帽子结构;2)UTR结构、长度以及调节元件;3)编码序列的修饰;4)3’端Ploy(A)尾的设计。
5’端帽子结构:Clean Cap AG共转录加帽最好
根据中国生物工程杂志上胡瞬等人的研究,Cap结构可以通过与真核翻译起始复合物eIF4F结合影响mRNA的翻译效率。目前mRNA的加帽途径主要有两种。第一是通过基于重组痘苗病毒的加帽酶的转录后修饰,此方法可以合成传统的帽子结构,Cap0、Cap1和Cap2,由于帽子结构mRNA 5’端没有游离的末端磷酸基团,所以可以降低mRNA降解的风险。同时Cap1、2 mRNA后面两个核苷酸上的甲基分别封闭了磷酸酯键上游离的2’OH 基团,因而对RNA酶A、T1、T2都很稳定。
第二是在体外转录过程中添加cap类似物,此方法更为通用、简便和便宜,并且可以将各种修饰的帽结构进行多样化设计,但此方法中有部分竞争性cap类似物会导致mRNA不完全加帽,同时部分cap类似物会反向定位到mRNA的末端。由此抗-反转帽子类似物(ARCA)诞生可以确保mRNA具有更高的翻译效率。在ARCAs中也可进行几种类型的结构修饰,包括将三磷酸桥的氧分子化学取代为硫、硼烷、硒、亚甲基或NH-类似物提高对脱帽酶的抵抗力。有研究表明,经过修饰的ARCA帽比ARCA帽的mRNA稳定性提高了1.28倍,对比未加帽的mRNA高4.23倍。
5’UTR和3’UTR设计:未来的发展仍需计算平台的优化
神经网络模型可以设计高标准的5’UTR结构。5’UTR区域也是影响翻译效率的主要因素,有研究表明5’端非结构区不应包含上游开放阅读框,从而可以避免错误翻译启动和替换阅读框。评价5’UTR区域的主要指标有蛋白质的表达量以及翻译的起始保真度。改进5’UTR区域的传统方法包括引入Kozak序或者保持短且松散的设计。但可选的5’UTR结构数量可达到2*109个,筛选的难度很大,由此基于5’UTR库的多核糖体分析的神经网络模型诞生,可以预测5’UTR区域的表达效果,从而大大提升mRNA的制备效率和有效性。
目前在此方面的领军者是Moderna,其与华盛顿大学Seelig实验室合作的神经网络模型在经过筛选后于mRNA表达和起始保真度方面均达到了标准以上。
核苷酸类似物设计:尿嘧啶类似物的效果较好、应用最多
mRNA在进入体内的过程中本身因为可以刺激Toll样受体从而激发人体的免疫反应被降解,而核苷酸类似物的设计可以使这一过程不再被激活。其中较为常见的核苷酸修饰物为尿嘧啶类似物,因为mRNA在转录后由无需模板的尿苷化过程形成3’端的尿苷酸尾,能够被尿苷酸特异性核酸酶Dis3L2识别,引发3’\5’端降解,而尿嘧啶类似物可以避免这种降解。具体的例子包括尿嘧啶转变为假尿嘧啶、N1-甲基假尿嘧啶等。在Moderna的序列修饰中就将尿嘧啶修改成了1-甲基-假尿苷(1mΨ),从显著提高了mRNA的稳定性。
Poly(A)尾设计
Poly(A)尾是在mRNA的3’末端添加的非模板化腺苷,在mRNA的翻译和稳定性中起到了关键作用。此部分的难点是其难以排序和准确测量Poly(A)尾的长度,传统的观点认为,Poly(A)尾越长保护作用越好,但最新的研究显示,Poly(A)尾的长度会因用于蛋白质表达的细胞类型而异。根据Elsevier杂志上Kwon等人的研究显示,目前通常使用64-150nt长度的Poly(A)尾来实现最高水平的蛋白质表达。
Poly(A)尾在生成一般采用体外转录期间共转录进行,由此方法生成的Poly(A)尾的长度具有一致性,所以可进行批量控制。我们在此把两款上市的mRNA新冠疫苗(BioNTech/Moderna)作为对比,由此验证上述mRNA构建过程的关键步骤和现有仍然存在的进步空间。目前这两款疫苗都在我们提到的序列设计的关键环节中进行了定制化的完善,目前还需要改进的地方在终止子的选取上仍有加强空间。
mRNA转录的纯化
在整个mRNA结构的构建过程中,会应用到多种酶、核苷、帽子类似物以及DNA模板,所以对于mRNA的分离纯化也十分关键。纯化方式中高效液相色谱(HPLC)可以从转录物中分离出预期的mRNA,产生纯化的mRNA。但是HPLC纯化只适用于小规模的实验室制作。而大规模的生产纯化可以使用多糖纤维素吸附的dsRNA(双链RNA)。
2.2 递送系统:LNP结构和成分比例决定性能好坏
mRNA疫苗发挥作用的过程中涉及到的挑战包括吞噬作用、酶促降解、蛋白质吸收、非特异性免疫的发生以及细胞内化障碍。要解决上述问题,最为关键的就是核酸递送系统的构建。根据William等人在Wiley期刊上的研究显示,目前主要应用的有两种载体,一种是病毒载体如腺病毒、逆转录病毒等,此方法需要考虑的是载体病毒的预存免疫情况,而另一种非病毒载体凭借其安全性和减少给药次数等优点逐渐成为主流。
非病毒载体是由纳米粒子(NPs)介导的,其主要优势包括:1)保护核酸防止其降解,并提供多种生物材料选项以克服细胞内化的问题;2)通过表面修饰加强靶向特定的免疫细胞,且可以通过pH敏感材料增强内体逃逸,稳定性更好;3)可以制造鸡尾酒疫苗,增强免疫协同效应。
纳米粒子(NPs)中包括脂质体纳米颗粒、聚合物纳米颗粒、无机物纳米颗粒以及多肽类纳米颗粒。最常见的是脂质体纳米颗粒(LNP),LNP中的三个结构是实现其递送功能的关键,1)由于细胞膜和mRNA均带负电荷会产生排斥反应,LNP的阳离子脂质可以协助mRNA进入细胞膜。但早期的阳离子脂质因为具有一定毒性,所以其递送效果不佳。2)可离子化脂质分子的应用则实现了LNP技术的突破,它的极性会随pH值变化而改变,在生理pH值下保持中性,在LNP被细胞吞入形成内体后,pH值会降低,可离子化脂质分子会携带正电荷,改变LNP结构促进mRNA释放到细胞基质内完成抗原蛋白翻译。3)聚乙二醇修饰的脂质分子可以有效防止LNP聚集,控制LNP大小以及防止LNP最初被人体免疫系统识别。
由以上的分析,我们可以得出mRNA的序列设计和递送系统的构建是mRNA技术平台的关键所在,而目前全球mRNA企业中能够得到技术验证的也只有BioNTech和Moderna上市的mRNA新冠疫苗,两款疫苗的保护率均达到90%以上,而CureVac的新冠疫苗在最新的临床试验中保护率仅为47%,我们分析了CureVac疫苗失败的主要原因。
造成三家企业成功的与否的因素主要有以下三方面:
1)随疫情发展,变异毒株的种类和数量逐渐变多,对疫苗保护率的考验更大。BioNTech和Moderna进入三期试验的时间较早,而CureVac较晚,在CureVac的试验中至少存在29个变异株,同时原始的武汉株几乎彻底消失。在测序的124例中,有57%是由Variants of Concern(较高传染性、更容易引发重症、难以被免疫系统和疫苗中和的变异毒株)引起的感染,其余的病例大多数也是由特征性更少的毒株引起的,包括21%秘鲁的C.37以及7%加州的B.1.621。
2)中和抗体对比之下产生较少。在之前的phase 1期实验中显示最高剂量组的中和抗体GMT为113,与非住院组患者的水平一致,而与住院组的中重症患者(640)相比有较大的差距。同时CureVac的疫苗显示出剂量增强效应,对比辉瑞和Moderna的疫苗,来看CureVac的接种剂量只有12μg,所以保护率不高的原因有一部分是剂量不足。
2.3 规模化生产:LNP合成以及mRNA加帽是生产放大难点
更快、更好、更灵活是mRNA疫苗在生产过程中的吸睛之处。我们要明确的是mRNA疫苗对比传统路径的灭活/减毒疫苗在生产层面具有多项优势,传统的基于细胞的表达技术需要在大型生物反应器(2000L)中培养细胞,在这一过程中需要保证严格的生物条件。而mRNA疫苗的生产是无细胞化的,只需要在30L的生物反应器中进行转录即可得到相应模板,其具有以下六方面的优势。
mRNA疫苗的每剂剂量差异可能会导致生产资源成本的显著差异。根据Public Citizen杂志上的Kis和Rizvi的研究显示,80亿剂的mRNA疫苗可以满足基本的群体免疫,在单剂剂量不同的情况下,总成本会显著不同,以Moderna 100μg、BioNTech 30μg和CVnCoV 12μg为例,预计生产80亿剂疫苗需要分别花费228亿美元、94亿美元和44亿美元。
3 从海外合作角度看mRNA技术的投资价值
3.1 Moderna:他山之石的成功之路
Moderna作为海外mRNA巨头中成立最晚的一家,但是其最新市值已经超过1500亿美元,远超另外两家BioNTech和CureVac。究其原因主要有三个方面:
1)创始人团队聚集了灵感、技术与资本的特质
管理者的眼光决定了企业的上限。Moderna的成立源自于创始人对于新技术的敏感度和前瞻性。在加拿大科学家Derrick的研究下,发现了mRNA在诱导干细胞中的作用,从而将自己的想法传递给了更高层次的学术领军人物Robert,Robert基于自身的深厚研究敏感的捕捉到了mRNA技术的商业潜力,而资本的注入则是研发的助推剂。以上三个部分缺一不可,而Moderna正是于成立之初就具备了技术+资本的基因,才能在mRNA领域上突飞猛进。
深耕mRNA在不同领域的协同作用明显。Moderna对于mRNA技术的理解从成立之初就已经确立,Moderna认为mRNA是“生命的软件”,人体用来驱动生物学各个方面功能的蛋白质都可以利用mRNA制造。公司是从底层架构上来确定发展战略的企业。另一巨头BioNTech的宗旨是为每一位癌症患者提供个性化的治疗方案。二者的立足点不同,Moderna是专注于利用mRNA技术解决人类健康问题,BioNTech是专注多平台布局全方位为病人提供未满足需求的解决方案。我们认为底层技术即mRNA技术的深耕可解决的场景和范围更高、更广。
2)企业掌握核心技术专利才是立足之本
我们在第二章提到了mRNA技术中的核心技术包括mRNA的序列设计以及LNP递送系统的合成。而平台型企业的核心竞争力则是上述技术的自有专利。从专利数量上来看,Moderna已经在全球多个地区获得了240多项专利,同时有数百项在等待通过专利申请。以mRNA新冠疫苗为例,Moderna在疫苗的各个环节均已经实现了自有专利的布局。
3)资本注入叠加合作外延疾病领域实现自主可控
任何创新技术企业都离不开资本的支持,但“有前景的新花样”保证才能持续吸引资本进入。Moderna在2010年成立之时就得到了风投公司Flagship的资助,持续在mRNA领域深耕,在经历了18个月的韬光养晦之后,于2012年12月6日,首次与市场见面就给予了市场极大的惊喜——Moderna在此时已提交了80多项专利申请,引用了4000多项权利要求,技术平台覆盖了RNA工程、配方、物质组合等多个方面,在治疗领域建立了肿瘤、遗传病、血友病和糖尿病等多个临床前项目。由此资本市场对于mRNA技术的关注度日益增长,Moderna的融资金额也一直水涨船高。2012年至今累计获得资本市场近30亿美元。
从合作的模式看,Moderna的合作主要包括里程碑式付款以及收入分成两种模式。其中Moderna的职责主要是在研发层面,而临床化、商业化等后续步骤由大药企承担的较多。
里程碑式付款的好处在于Moderna承担的风险较小,于较早期就能收获资本回报。大药企的临床经验和商业化能力优势较强,跨国药企在新技术助力下发展速度可以有快速飞跃。以2013年Moderna和AZ的战略合作为例,AZ支付2.4亿美元的预付款来获得mRNA技术5年内在心脏、代谢、肾脏以及肿瘤学中任意靶点的独家开发权。绑定式的合作关系也在企业的研发进展中起到了协同效应。
收入分成的好处在于可以进行成本摊销,参与整个产品的生命周期。在后期的商业化进程中吸收成熟企业的管理运营经验。以2017年11月Moderna与AZ签订的针对于心力衰竭项目,按约定利润对半分配,共同负责美国区域的营销,海外区域则由AZ负责。从达成交易的主要条件和驱动因素来看,对于mRNA技术提供企业来说,对方的专业化资源平台是关键;对于合作方来说,能利用mRNA技术解决企业战略发展的困难是关键,不一定要最难的,需要的是最适合的。
mRNA企业相较于成熟的药企来说,发展时间较短,在多适应症领域布局、产品放大生产以及销售渠道铺开等多个方面仍未实现自主可控,所以对于mRNA企业来说,药企的资源属性更为强烈。比如Moderna与全球最大的CDMO公司Lonza签订的10年战略协议就是看中其在全球范围内的工厂产能建设能力,最终允许每年产出10亿剂mRNA疫苗;与MedisonPharma合作则是看中其在中东欧、以及以色列市场的商业化能力;与MSD合作,研发mRNA疫苗与K药共用产生协同效应,则是看中MSD在PD-1药物中绝对的龙头地位。
大药企的战略发展一般都是致力于解决全人类的健康问题,所以对于可预见的变革性新型技术的布局是必不可少的。所以大药企在选择mRNA企业的时候,关注的是mRNA企业本身的技术能力和现有布局情况。除了mRNA关键技术壁垒的递送系统和序列设计是每家药企的必争之地外,疾病领域的布局也是药企纳入合作考虑的因素之一。如Moderna和药企的合作项目多以预防性疫苗为主,而BioNTech在癌症治疗领域的布局则更为广泛。
3.2 国内mRNA企业抓住机遇,驶入发展快车道
根据医药魔方的数据显示,2021H1全球在mRNA领域共有10家企业获得融资,中国企业有5家,分别为嘉晨西海、艾博生物、启辰生生物、传信生物以及斯微生物。斯微生物的融资金额最大,接近2亿美元。由此可见,资本市场对于mRNA仍然在持续高水平。
展方向主要有以下两方面:1)注重资源积累与发展合作。国内最早成立mRNA企业也是2016,国内mRNA企业在技术实力、生产能力以及资源合作投入上与国外企业仍有较大差距,加强不同细分领域的行业合作是实现快速发展的有效方法;2)自主可才是生存之道。国内企业在递送系统、生产放大的核心专利上能做到完全自主的企业非常少,未来的发展重点则是努力突破专利壁垒。
(信息来源:西南证券)
国内大分子新药研发格局
2021年,全球抗体药物市场规模将首次突破2000亿美元。大分子新药市场正处在转折点,第一波重磅抗体药陆续迎来生物类似药的竞争,自免抗体Remicade、Enbrel,以及罗氏抗肿瘤的三驾马车Rituxan、Herceptin、Avastin销售额快速下滑。
抗体是机体在进化中形成的天然药物筛选体系,对于特定的靶点,每家药企都可以在噬菌体展示或杂交瘤这样的通用技术上筛选出全新的抗体药。Fab提供了特异性,Fc架构保证了长效(PK)、稳定性(理化性质),因此,成熟靶点(有可参考的评估体系)很容易筛到成药性强的抗体药。
在某种意义上,Fast Follow的抗体药已经是高科技行业中的“低端”技术,平价化是必然趋势,高科技行业中的“低科技”药企,自然也很难享受溢价。从另一个角度来看,靶点跟踪的迁移,技术平台多样化,为深耕机制研究、差异化分子设计、临床创新探索、靶点组合以及联合治疗,提供了多维度的创新可能,药企间的竞争也愈加走向纵深。无论是片面强调回归临床价值,还是片面强调创新,都是无意义的讨论。临床价值自然是着眼点,创新则是做别人所不能做,着眼于满足新的临床需求,但能否实现具有风险。从基础科研的角度,创新则更多是兴趣和好奇心驱动,真正开创性的研究可能长时间都看不清应用方向。到了药企层面,创新和临床应用成为一体两面缺一不可,片面强调前端或者后端都无意义。
截至2021年11月14日,国家药监局累计受理460款大分子新药,这里统计范围包括抗体、细胞因子、融合蛋白、溶瘤病毒、CAR-NK、基因治疗、TIL、CAR-NK等,但不包括CAR-T。抗体药接近400款,其中单抗255款,双抗92款,ADC新药46款,纳米抗体2款、类抗体1款。
如前所述,后PD-1时代,靶点跟踪前移和分子设计差异化成为主流,新型抗体药物中ADC和双抗开始井喷。
双抗的设计更加灵活,scFv融合、纳米抗体融合、抗体融合蛋白等不需要复杂的底层技术。靶点的组合、分子形式、价态组合等也为差异化设计创造了充分空间。由此,双抗几乎成为药企必备选项。目前申报双抗集中在免疫检验点双抗如PD-(L)1双抗、CD47双抗、4-1BB双抗,CD3双抗。双抗基础上还可以进一步探索联合治疗。在国内,康方生物PD-1/CTLA-4双抗全球领先,在多个适应症表现出更优的临床数据,目前已经递交上市申请。
ADC曾一度沉寂,DS-8201的成功引燃了整个行业的热情,国内外均从平台公司为主发展到全行业竞争的格局。靶点方面,也从HER2的同质化竞争,走向Claudin 18.2、Trop2、Nectin-4等新靶点的竞争。百利药业申报了首个EGFR/HER3双靶点ADC。荣昌生物HER2 ADC已经上市,并率先探索尿路上皮癌、黑色素瘤等新适应症,与Seagen达成26亿美元License-out的合作交易。
国内已经申报15款溶瘤病毒,包括多款自主研发产品和多款引进产品,亦诺微T3011已经申报T3011的静脉注射版。亦诺微、复诺健等为和元生物的最大客户,助推和元生物占据基因治疗CDMO先机,后者科创板IPO已过会。
细胞因子方面,恒瑞医药和博际生物申报了IL-15,恒瑞医药申报了IL-2,君实生物申报了IL-21。
国健呈诺申报了国内首个CAR-NK疗法,为PBMC来源,最近刚刚获批临床。
沙砾生物申报了TIL疗法GT101。
基因治疗方面,纽福斯眼病疗法NR082、信念医药B型血友病疗法BBM-H901已经进入临床阶段。
靶点过度竞争时代,新技术新药物形式成为头部药企和初创药企最现实的切入角度。今年研发日活动或者中报材料中,恒瑞医药、百济神州、信达生物、石药集团等都系统披露了新技术新药物形式的布局,包括ADC、双抗/多抗、细胞因子、mRNA、siRNA、PROTAC等。
这种背景下,行业竞争格局也发生了微妙的变化。头部企业布局广度在快速增加,各种新技术新药物形式都有覆盖。不过这并不意味着初创企业没有机会。头部药企可以更加广泛布局,但也意味着资源的分散,都做意味着更难以把每一个都做好;初创药企的努力方向是建立在细分领域的技术优势和产品优势。
此外,二级市场的回调暂时没有传导到一级市场,初创企业热度依然很高,竞争日趋激烈,Fast Follow的逻辑已经发生深刻变化,几乎所有热门靶点和技术都有多家企业布局,倒逼企业进行更多差异化探索,风险也随之增加。Fast Follow的梯队逻辑已经不管用,Claudin 18.2、CD47、Trop2、KRAS G12C等靶点,PROTAC、mRNA、siRNA等新技术,都有十几家乃至几十家处在类似阶段。这种情况下,差异化的分子设计需要真正反映到临床上的优势,市场端则需要得到国际认可,通过重要License-out交易实现国际市场价值。只有这样,才有可能实现从Biotech到Biopharma的转化,而这种转型的门槛在快速提高。折中的策略是授权给国内的头部药企,但这样的交易对于转型Biopharma无益。
(信息来源:医药笔记)
欣欣向荣的逆转录酶抑制剂药物
逆转录酶抑制剂(Reverse Transcriptase Inhibitor,RTI)是与病毒RNA逆转录酶底物脱氧核苷酸的结构相类似的化合物,它在体内可以转化成有活性的三磷酸核苷衍生物,与天然的三磷酸脱氧核苷竞争性结合病毒逆转录酶(RT),抑制逆转录酶发挥作用,从而阻碍病毒合成目标化合物。
RTI有三种类型:核苷类似物逆转录酶抑制剂(NARTIs或NRTIs)、核苷酸类似物逆转录酶抑制剂(NtARTIs或NtRTIs)和非核苷逆转录酶抑制剂(NNRTIs)。NRTIs和NtRTIs的作用方式基本相同,它们是合成病毒DNA所需的天然脱氧核苷酸的类似物,会与天然脱氧核苷酸竞争整合到病毒DNA的合成中。然而,与天然脱氧核苷酸底物不同,NRTIs和NtRTIs在脱氧核糖部分缺少3''-羟基,所以在掺入NRTI或NtRTI后,下一个进入的脱氧核苷酸不能形成延伸DNA链所需的5''-3''磷酸二酯键,因此当掺入NRTI或NtRTI时,病毒DNA合成就会停止,即发生链终止,所以NRTIs和NtRTIs也被归类为竞争性底物抑制剂。
相比之下,NNRTIs则具有完全不同的作用机制。NNRTIs通过在酶的不同位点结合来阻断逆转录酶起作用,不会掺入病毒DNA链中,而是通过抑制逆转录酶蛋白质结构域的运动阻止病毒DNA的合成,因此被归类为逆转录酶的非竞争性抑制剂。
研究发现,具有逆转录特征的生物酶广泛存在于乙型肝炎病毒(HBV)、人类T淋巴细胞病毒(HTLV)、鼠乳腺癌病毒(MMTV)、人类自身免疫缺陷病毒(HIV)、花椰菜花叶病毒(CaMV)、劳氏肉瘤病毒(RSV)等多种动植物病毒中,它们对人类的自身健康和生产生活都产生巨大的不良影响,针对逆转录酶(RT)开发RTI药物具有重大的现实意义和价值。
据统计,截至2021年10月22日,全球共有48种RTI药物上市,22种药物处于III期临床阶段,处于II期临床和I期临床阶段的分别有16种和17种。该类药物的适应症多分布在HIV感染(包括HIV-1和HIV-2病毒感染)、HBV感染、新冠病毒感染、避孕及其他获得性免疫缺陷性疾病的治疗方面。
核苷类似物逆转录酶抑制剂(NARTIs或NRTIs)药物
核苷类似物逆转录酶抑制剂(NARTIs或NRTIs)构成了第一类开发的抗逆转录病毒药物。为了整合到病毒DNA中,NRTIs必须在细胞中通过将三个磷酸基团添加到它们的脱氧核糖部分来激活,以形成NRTI三磷酸酯。该磷酸化步骤由细胞激酶进行。
经典药物:
Zidovudine
Zidovudine也称为AZT、ZDV和叠氮胸苷。Zidovudine是全球首个获得美国FDA批准生产的治疗艾滋病的抗逆转录病毒药物,于1987年3月获批上市。由于该药疗效确切,也成为“鸡尾酒”疗法最基本的组合成分。在体外对逆转录病毒包括人免疫缺陷病毒(HIV)具有高度活性。在受病毒感染的细胞内被细胞胸苷激酶磷酸化为三磷酸齐多夫定,后者能选择性抑制HIV逆转录酶,导致HIV链合成终止从而阻止HIV复制。
Didanosine
Didanosine(去羟肌苷)别名地达诺新、地丹诺辛,也称为ddI,是一种白色结晶粉末的化学品,也是美国FDA批准的第二种抗逆转录病毒药物,临床上主要与其他抗病毒药物联合治疗Ⅰ型HIV感染。
其他代表性NARTIs或NRTIs药物列表如下:
核苷酸类似物逆转录酶抑制剂(NtARTIs或NtRTIs)药物
通常核苷类似物在体内会转化为核苷酸类似物,利用核苷酸类似物逆转录酶抑制剂(NtARTIs或NtRTIs),可以直接作用于类似物底物,省去核苷类似物转化步骤。
经典药物:
Tenofovir
替诺福韦(Tenofovir)是由吉利德研发的核苷酸类似物逆转录酶抑制剂,可有效对抗多种病毒,用于治疗艾滋病或乙型肝炎等病毒感染性疾病。它于2001年首次在美国上市,临床治疗上可与其他抗逆转录病毒药物联用。
Adefovir
阿德福韦(Adefovir)可与腺苷酸竞争性掺入病毒DNA链,作为DNA链的终止物抑制DNA聚合酶,终止DNA链的合成,而使病毒的复制受到抑制,还可以诱导内生性α-干扰素,增加自然杀伤细胞(NK)的活力和刺激机体的免疫反应,有较强的抗HIV、HBV及疱疹病毒的作用。
非核苷逆转录酶抑制剂(NNRTIs)药物
非核苷逆转录酶抑制剂(NNRTIs)是全球开发的第三类抗逆转录病毒药物。这类药物最先由比利时的Rega医学研究所进行公开报道。代表性药物包括Atripla(立普妥)、Symfi、Complera(康普莱)、Odefsey、Juluca、Delstrigo等。
总之,逆转录酶抑制剂药物在抗HIV等领域处于重要地位,在全球范围内呈现欣欣向荣的发展态势。相信随着技术进步,一定会在人类抗病毒药物研究史上留下浓墨重彩的一笔。
(信息来源:凯莱英)