北京医药行业协会
联系我们 | 加入收藏 | 协会地址 | 相关链接
欢迎光临 2022/7/5 8:58:39
网站首页 关于协会 协会动态 政策法规 京药快讯 行业动态 国际资讯 经济分析 专题论述 为您服务 培训报名 分会园地 社会组织
工作专栏
  当前位置:首页>>协会周报>>协会周报
北京医药行业协会信息周报
 

 

 

产业大势
 
研发投入持续增长,医药创新稳中求进
自2015年药品审评审批制度改革以来,我国医药创新政策环境明显改善。2018年港股“18A”上市新规及2019年上交所科创板的推出,极大丰富了生物医药投资退出渠道,快速推高了资本市场对生物医药的投资热情。据艾昆纬统计分析,2021年生物医药整体融资额(一级市场+IPO)较2017年增长近3.5倍。但受到监管政策趋严、国际环境变化、新冠肺炎疫情反复等因素影响,自2021年四季度起,我国生物医药融资急剧放缓,生物医药企业一、二级市场表现持续低迷。那么,我国生物医药投资是否已见顶?未来五年投资前景如何?
从产业结构和临床需求来看,我国医药市场仍存在巨大的发展空间。当前我国新药研发与全球差距正逐步缩小,但靶点扎堆、适应症集中等问题仍然存在。艾昆纬认为,未来有两类本土药企值得关注:一是参与全球竞争的first-in-class类企业。这类企业锚定国际化定位,而短期内仍将曲折前行,未来将引领我国生物医药国际化发展及创新突破。二是我国优质me-better龙头企业。这类企业立足国内医药市场,短期以规模取胜,中长期逐步向创新转型。上述两类企业将是我国医药产业升级的主要贡献者。与此同时,外资药企不断将新药引入我国医药市场,在竞争加剧的同时,将有利于我国医药产业的加速创新升级。未来五年,我国医药产业发展机遇与挑战并存。
生物医药发展空间广阔三方资金支持药品研发
近年来,我国集采、医保谈判等政策的推进速度及强度不断超出预期,其背后核心逻辑是鼓励创新,提高药品和医疗器械质量,优化医保支出。医保控费常态化趋势已定,商业保险前景虽仍不甚明朗,我国医保支出已呈“腾笼换鸟”之势。
我国医药市场仍存在较大发展空间。艾昆纬数据显示,以生物药为例,过去十年,全球生物药销售额年复合增长率高达两位数,相较小分子药物,其市场份额显著提高。我国生物药市场规模虽然在2019年首次突破千亿元人民币,但2020年在总体医药市场中占比仅14%,远低于发达国家和地区占比20%-40%的水平。
创新生物药主要集中在肿瘤、风湿免疫、糖尿病等治疗领域,目前我国肿瘤生物药市场规模增长尤为迅速,年复合增长率超30%。对比美国,我国各个疾病领域中生物药销售占比都有较大的提升空间。
在我国处方药销售升级换代的进程中,进口品种的地产化也将是一大趋势。企业如能很好地承接技术转移,有效整合供应链,控制生产成本,确保销售平台有效覆盖,未来将获益匪浅。
据艾昆纬统计,2020年,我国新药研发投入高达190亿美元,占全球药物研发支出的10%,预计未来仍将保持增长态势,增速也将远超全球平均增速。但从投入费用的金额看,中美之间仍有较大差距。
我国药品研发投入的资金来源主要有政府、企业和资本市场三方面。近几年,政府研发投入总体呈增长态势,但受新冠肺炎疫情影响,2020年财政科技拨款有所回落。
艾昆纬分析发现,近几年企业研发投入持续增加。其中,2020年比2016年增长近4倍,但与美国相比仍存在较大差距;研发支出占总收入比例不足10%,也低于美国16%的平均水平。
资本市场投入热情一度高涨,近期进入观望阶段。在中美双方监管机构保持良好沟通的前提下,市场将逐渐趋于理性。医药市场产品为抗经济周期品类,新冠肺炎疫情影响下,其他产业急剧收缩,资金流向生物医药,一、二级市场融资规模过去五年均创历史新高。同时,人民币资金LP(为风险投资公司提供资产的投资者)成为市场主导,募资环境明显改善。
■三大领域迅猛发展创新发展水平不断提升
据艾昆纬观察分析,近年来,我国医药研发投入资金主要流向肿瘤治疗新药研发、大分子生物药研发及CDMO(合同定制研发生产机构)产业,大量资金的涌入促成了这些领域的迅猛发展。
肿瘤治疗新药研发
据艾昆纬统计分析,近10年来,全球药物创新水平不断提高,在研新药数量从2011年的不到3500种增长到2021年的近6000种,其中肿瘤治疗在研新药近2000种,是备受关注的研发热点。
聚焦我国新药研发情况,从临床试验适应症分布来看,我国创新药适应症主要集中在肿瘤,与全球整体趋势相同。但由于人种、生活习惯的差异,我国居民疾病谱与欧美存在差异,符合我国临床未满足的需求正在推动越来越多“根植中国服务中国”的药物研发。
大分子生物药研发
生物药按照技术路线的不同可以分为单抗、双抗、抗体偶联药物(ADC)和细胞/基因治疗等。
单抗——目前我国已上市的单抗靶点比较集中,预计未来两年会有更多不同靶点的生物药上市。在PD-1和VEGF领域,我国已上市的生物药数量领先于美国,但在其他热门靶点与美国仍有差距。
双抗、ADC——近年来,国内企业正通过引进技术或调整已有技术,构建差异化研发平台。国内双抗及ADC药物研发进程加速,大量研发管线药物已进入Ⅲ期临床试验,未来3-5年有望迎来集中上市。例如,荣昌生物HER2-ADC药物RC48已于2021年6月在我国获批上市,云顶新耀Trop2 ADC药物也已开展上市申报。在靶点布局方面,除了主流的HER2、Trop2外,众多新兴靶点成为新药研发对象。
GCT(基因/细胞疗法)——我国企业在全球GCT研发中占据着举足轻重的地位,多家跨国药企和本土药企也在我国积极布局GCT药物研发。2021年2月28日,金斯瑞生物旗下传奇生物的靶向BCMA嵌合抗原受体T细胞(CAR-T)产品Cilta-cel正式在美国获批上市,成为首款获得美国食品药品管理局批准的我国自主开发的CAR-T细胞疗法产品。
CDMO产业
伴随着创新药的迅猛增多,CDMO产业也呈现出高速发展态势。我国CDMO产业正加速形成独特的竞争优势。艾昆纬数据显示,目前,我国CDMO市场主要由小分子药物占据,占比约80%;生物制剂以及基因/细胞疗法CDMO将保持25%-30%左右的高速增长,未来比例有望提升。
CDMO产业发展驱动力主要来自于国内完善的化工体系和低成本工程师红利、产业链优势以及技术的快速升级。具体而言,小分子CDMO受益于成本优势,全球药品CDMO向我国转移,工艺开发拓展升级及潜在药厂地产化需求,推动我国CDMO产业发展。大分子CDMO产业发展驱动力来自于大分子创新药研发和商业化的加速,以及海外技术人才回国带来工程师红利。GCT CDMO产业发展受益于新治疗领域的兴起和GCT技术的快速发展,我国本土临床需求利好,以及企业关注“根植中国服务中国”需求。
■多因素趋动行业升级分化回归创新本源是发展方向
未来,来自政府、企业、资本市场的资金将持续投入创新药的研发。资金将更多地向已证明自身研发、注册及商业化实力的企业聚拢,马太效应将加大。
从政府端看,生命科学领域在未来五年内仍将是我国鼓励发展的主要行业之一。为提升国际竞争力,解决“卡脖子”难题,我国政府部门对生物医药研发的资金投入将保持稳定,主要用于基础研究或产业引导。
从企业端看,随着医保控费常态化,未来市场竞争将加剧。创新药收益不及预期的潜在风险,将影响企业自有资金对研发的投入力度和方向。传统龙头药企将充分利用现有产品稳定现金流及销售平台,快速实现me-better产品商业化变现,稳中前行,逐步向创新药转型。而研发导向型企业随着研发效率和实力的提升,将会持续投入first-in-class产品的研发,积极参与本土及国际市场角逐。
在资本市场方面,中长期无论是国内资本还是海外资本都将因潜在的巨大市场看好我国生物医药公司。从短期来看,受经济摩擦影响,美元基金投资或将更为谨慎。由于预期收益率的下降,市场将逐渐回归理性,整体资金投入或向头部标的集中。
总体而言,随着医改深化、新药研发加速迭代、海外专业人才回流、资本支持充足,“十四五”期间我国医药行业将持续升级并分化。一方面,针对我国市场的临床需求,具有超强渠道优势、一体化供应链及成本管控能力的企业将通过产品引入及国产替代,快速提升市场份额,百亿俱乐部企业将强者愈强;另一方面,“根植中国服务中国”的中国创新药企需要从“泛泛创新1.0”向“精选优质创新2.0”迈进,在逐步完善的生物医药研发生态里,寻求真正具有临床价值的创新药。在竞争加剧的当下,回归创新本源、推动以临床价值为导向的差异化创新是我国医药行业发展的主旋律。在政府部门的支持和引导下,我国医药创新发展必将迈上新台阶。
(信息来源:艾昆纬)
 
展望中国生命科学上游国际化
受下游生物制药行业日益增长的需求驱动,中国生命科学上游行业未来发展空间广阔。
生命科学上游行业由多个细分赛道组成,单个行业在国内的市场规模有限,走向海外市场成为该行业众多国内企业的一条可选之路。
■生命科学上游行业蓬勃发展
●在新冠肺炎疫情和国际物流因素影响下,国内企业得到了快速发展机遇
●“自主可控”意识促使国内产品市场占有率提升,板块业绩有望维持长期快速增长
生命科学上游产业链指服务于生命科学研究及生产(如生物制药、体外诊断等)全过程的相关产业,包括相关的仪器设备、耗材、原料及服务,是生命科学行业发展的核心基础设施。
生物医药领域发展迅速,新技术层出不穷。在研究阶段,靶点发现、靶点选择、抗原制备、候选药物筛选及功能鉴定等多个步骤中,都对生物试剂、耗材和试验仪器设备有大量需求。生物制品的工艺开发和生产相对复杂,流程繁琐且专业化程度高,也需要大量的专业仪器设备、原料以及耗材的支撑。
受下游生物制药行业日益增长的需求驱动,生命科学上游行业也随之快速发展,行业整体处于持续高速发展的快车道上。
■行业内细分赛道壁垒较高,客户黏性较强
根据国家药监局药品审评中心(CDE)发布的《已上市生物制品药学变更研究技术指导原则(试行)》,对已上市的生物制品,生产过程中培养基、细胞培养工艺以及分离纯化工艺中的关键工艺变更均属于重大工艺变更,需要对变更前后生产设施设备的性能、工作原理、生产能力等与生产工艺的匹配性提供支持性资料,同时对连续三批商业生产规模的原液和制剂进行工艺验证和质量分析,并需要3-6个月的稳定性研究数据等多项验证工作。由于上游供应链中产品本身对药物质量的重大影响,以及监管部门对工艺变更的严格监管,导致客户对产品的黏性较强,竞争对手进入门槛高,难以对已商业化的项目进行替换。
进口产品采购困难,自主可控保障供应安全
我国生物药企长期依赖进口上游产品。近两年,在新冠肺炎疫情和国际物流因素的影响下,相关进口产品货期动辄几个月,部分产品甚至缺货,这对国内药企的生产、研发进度产生影响。短期内,国内药企采购国产产品的需求增加;长期来看,药企有保证供应链安全的需求。这些因素都会促使下游客户倾向于提高国内产品在上游采购中的比重。
国产产品市占率低,本土企业加速发展
目前从行业竞争格局上来看,国产化渗透率依然偏低。如2019年在生命科学领域研发中使用的重组蛋白试剂和抗体试剂依然以海外龙头公司产品为主,该市场主要被R&D、PeproTech、Abcam和Merck等厂商占据。短期内,生命科学上游领域国内公司的目标依然是加速国产替代进程,提高国产产品市场占有率。
走向国际市场是必然选择
●生命科学上游行业是由多个细分赛道组成,单个行业在国内的市场规模有限。单一产品型公司在发展到一定阶段后,较低的市场天花板势必会阻碍公司规模的进一步扩大
●目前国内大部分公司的海外收入占比较低,走向海外市场成为一条可选之路
生命科学上游产业流程长,专业化要求高,经过长时间的发展形成了多个细分子行业,各个子行业具备明显的利基市场(niche market,高度专门化的需求市场)特征。
一是各领域产品在产业链中的功能相对单一,需求有限但又具有较强的刚性,有限的需求阻碍了单一领域大企业的形成。2020年,中国生命科学上游市场中,生物试剂行业规模约为160亿元,其中分子类试剂市场规模约为80亿元,重组蛋白类试剂市场规模约为10亿元,病毒载体和质粒市场规模小于2亿元。可见,除了大型设备、高价值科研仪器市场外,单一行业的国产市场规模多为几十亿元数量级,容量较小。
二是产品高度专业化。生命科学上游行业内的公司通过提供与产品匹配的专业服务和技术支持,能够建立起强大的壁垒,阻止新企业的进入,保障自身经营的持续性。
细分领域的国际市场具备海量挖掘潜力
依据Frost & Sullivan的数据,2020年中国生物药市场规模推测为3870亿元,全球生物药市场规模为3131亿美元。以下游医药市场的需求来看,全球生命科学上游各细分领域生物试剂、培养基、纯化填料等,市场规模均远超国内,具备海量挖掘潜力。
生物产业革新技术的出现同样在催生新的行业需求,进而带动生命科学上游新领域的发展。伴随着细胞和基因治疗(Cellulr and Gene Therapy,CGT)领域的快速发展,行业对高质量病毒载体和质粒的需求也相应扩大,推动了全球范围内相关市场的迅速成长。无论是在全球更广阔的市场上占有一席之地,还是参与到可能具有颠覆性新生物技术的全球前沿竞争中去,国内厂商都有充足的国际化动力和必要性。
由于CGT相关病毒载体和质粒与药物质量密切相关,并需经过复杂且严格的工艺开发流程,因此在CGT药物开发领域,提供病毒载体和质粒产品通常成为CDMO开发服务中的一部分,我国的该类产品也作为CDMO业务的一部分走向国际市场。同时,国内厂商在国际市场上积极布局,成效显著。如药明康德在美国已有较大规模的基因治疗CDMO业务,且近年来通过收购OXGENE、新建海外基地等持续增强技术能力,扩大服务范围;金斯瑞生物科技在比利时、美国等地新建生产设施以拓展其CGT相关的CDMO业务。
部分公司国际化已有突破
从我国有代表性的部分生命科学上游公司的收入结构上来看,大多数公司的主要营收依然来自国内,国际化业务在总收入中占比较低。
部分公司的海外业务收入占比较高。如百普赛斯、义翘神州、洁特生物和拱东医疗,其2019年国际化业务收入占比超过或接近50%。生命科学上游的试剂产业与新冠肺炎病毒检测、新冠肺炎治疗药物的研发有关,相关海外业务在2020年有较多增长。
国际业务占比较高的公司大体分为两类:
一是自有产品类公司。百普赛斯、义翘神州等在海外主要以销售自有终端产品为主。这类公司较早成立海外的分公司或子公司,构建了完整的运营、研发和销售体系。例如百普赛斯在2013年就设立了美国分公司,能够提供药物研发市场稀缺的一些全长膜蛋白等特色产品。神州细胞有限公司(上市公司神州细胞前身)在2016年已设立美国分公司进行相关的产品销售。义翘神州能提供超过6000种重组蛋白试剂,超过上万种抗体试剂。
二是OEM/ODM厂商。国内部分生命科学领域的耗材厂商如洁特生物、拱东医疗、采纳股份等通过OEM/ODM方式开拓国际市场。从行业属性来看,耗材类产品具备制造业的特征,我国的工程师红利、低成本优势也能得到较多的发挥。
以OEM/ODM为主要模式的公司,其主要销售客户为生命科学领域和医药耗材领域的一些国际领先公司,如Thermo Fisher、VWR、Medline和Mckesson等。此类厂商很多产品属于医疗器械类,在国际上各国政府对医疗器械产品的市场准入都有严格的规定和管理,市场准入壁垒相对较高,具备更好的客户黏性。
■开拓中国企业自己的“出海”之路
●我国生命科学上游企业起步较晚,在国际上处于后发挑战者地位,出海需要选择合适路径,发挥差异化优势
●应选择合理的切入点,综合考虑海外市场特征,积极借鉴国际经验
长路之下起步最难。下游客户在确定供应商前会经历长达数年的考察和认证,确认合作后,由于技术和监管方面的原因,不会轻易更换供应商。国内企业的海外市场拓展,预计需要经过较长时间的方案论证、产品导入、变更备案等环节,才能最终完成替代。因此对于出海的国内企业,进入客户供应链体系既是第一步,也是需要花费大量时间精力迈出的最难一步。
在走出去的过程中,既要有明确的战略定位以便发挥中国企业的优势,也要注重不同地域的的具体情况确定发展优先级。此外,还要考虑行业下游的发展,我国创新药、细胞治疗和基因治疗等产品国际化可作为国产产品出海的成功案例,帮助上游企业的产品同步走向海外。除了企业本身的技术进步和规模扩大,借鉴海外公司的发展经验,重视并购整合等资本市场工具,也可使企业的国际化发展事半功倍。
集中资源,以点到面赢得市场
我国生命科学上游行业起步较晚,国内公司在行业内后发挑战者的地位在短期内不会改变。即使在细分领域中,也需要集中有限的资源,在部分产品中形成局部优势。专注在小而美的赛道对公司来说能提高专注度,帮助公司实现局部突破。当公司在领域内有具备核心竞争力的产品后,才能在国际市场树立起品牌,进而带动公司产品的整体拓展。
充分利用“中国创造”的优势
中国企业在竞争中已经展现了诸多差异化竞争优势,包括以下四个方面:
一是优秀的服务支持和响应速度。丰富的从业人员资源,使国内已体现出了较强的服务方面的竞争优势;很多国内公司具备强大的销售和技术团队,有条件迅速获知并处理客户反馈的问题,与境外厂商相比速度更快。
二是研发和生产效率高。CXO产业在中国的迅速崛起,验证了工程师红利在生命科学产业发展中的关键作用。生命科学上游产品的技术壁垒高,更新迭代快,需要企业不断进行研发投入来紧跟市场需求,也需要大量高效率、高质量和低成本的人才作为基础,国内企业在此方面拥有优势。
三是提供定制化产品。医药产品的研发和生产一般采用项目制的开发流程,即对于每一种药物都需要单独进行相关生产工艺、分析方法、质量控制标准等的开发,因此不免会遇到标准化产品无法满足需求的情况。企业除了拓展产品线、提供更多的目录化产品外,经常也需要为客户的项目提供定制化产品。这类长尾项目往往不是国外大型平台公司的关注点,却是国内厂家走出国门可尝试的突破点。
四是产品性价比高。对于成本敏感型客户,中国企业的产品在性价比上具备较大优势。需要注意的是,由于单一产品在生产成本中的占比往往不大,因此客户最终的选择通常是考察产品在项目中的表现并结合价格后的综合选择。
■新兴市场具备巨大挖掘潜力
从行业现状来看,药物研发过程中各部分试剂、原料和耗材的使用量不大,客户对价格相对不敏感;而在生产阶段,生物药又具有较高毛利率,客户在选择供应商时也会更多考虑产品的质量以及供应链的稳定性。从全球来看,创新药主要的发展集中在欧美地区,产品在上市后的相当长一段时间里会维持较高的定价,因此对成本控制的需求相对较弱。
与此相对,除中国外的诸多发展中国家和地区也还有巨大的、未被满足的药品需求。在这类市场中,中国公司的产品性价比优势将被放大,可能通过价格优势抢占一定市场份额。
药品“出海”是上游产品“出海”的巨大助力
随着国内下游的药品、新治疗技术不断国际化,其中使用国产产品的项目也会随之出现。由下游药品“出海”带来的海外申报需求也会反馈至上游产业链中,促使国内产品标准提高,上游产品国际化的过程从而更加顺畅。
重视并购的力量
合理的并购能快速获得海外品牌和对应的渠道。生命科学上游产业发展以来,并购就是快速补充企业产品能力和客户渠道的重要手段。以行业头部公司丹纳赫为例,其将并购作为公司持续增长的驱动力,公司在近几年就收购了Cepheid、Integrated DNA Technologies、AVT和颇尔等多家公司来补充产品线,并在2020年完成对GE生命科学的并购,进一步提高了其在生命科学领域的品牌地位和影响力。
在中国企业走向国际化之路时,同样不能遗忘并购这一有效的手段和工具。参考丹纳赫的方法论,在收购的过程中应注意对公司现有业务的补强或协同,在选择标的时应注重标的在市场中的不可替代性和市场地位。而公司内部也需要有明确的商业系统和发展思想,通过良好的管理体系避免并购后产生混乱,帮助被并购标的融入公司。丹纳赫以DBS业务系统作为指导原则来统一对被并购公司的管理理念,通过自身高超的精益化管理能力优化被并购公司的业务流程,从而获得更高的收益。此类发展模式和公司管理经验也值得我国企业参考学习。
结语
生物技术领域充满赶超机遇。事实上,每一次突破性的新生物技术或新疗法出现,对于全球的医药领域竞争格局都产生了巨大影响。如最近的mRNA疫苗技术快速发展,在全球市场催生了Moderna、BioNtech和CuerVac这样的新星,在国内则涌现出了一批如艾博生物、斯微生物等快速崛起的公司。
新技术同样催生了对新工艺路线和新相关产品的需求。针对新技术路线进行的产品研发和探索无捷径可走。如新兴的CGT领域的发展促进了对上游病毒载体及质粒产品的需求扩大,该领域发展时间不长,国内公司可以参与最先进的前沿研究,与传统巨头站在同一起跑线。在生物创新药发展的浪潮中,中国生命科学上游领域公司获得了第一次快速发展和积累。而在可见的新技术不断来临的时代,中国生命科学产业及其上游都有机会投入技术革新的浪潮中,而其中的佼佼者,也有望成为下一个Thermo Fisher和丹纳赫,将中国的产品推向全球。
(信息来源:中国医药报)
 
瞄准生物材料发展前沿,促进产品转化与临床应用
传统生物材料在人体组织缺损修复中发挥了重要作用,但其主要作为惰性替换或填充物用于缺损组织形态和简单力学功能的恢复。随着经济社会的发展,传统生物材料已不能满足临床需求。通过赋予材料特定结构和生物功能,激发机体特异性反应,调动人体自我完善和康复功能,实现人体组织或器官的再生和重建,成为生物材料科学和产业发展的方向和前沿。
组织诱导性生物材料是20世纪90年代发现、21世纪初提出的新概念和新产品。中国工程院院士张兴栋发现,通过材料组成和自身结构的优化设计,可以诱导组织再生,提出组织诱导性生物材料理论。张兴栋院士提议的组织诱导性生物材料“可通过不外加任何活性因子或细胞的生物材料诱导组织再生”,于2018年全球生物材料定义共识会上经投票通过列入“21世纪生物材料定义”,打破了材料不能再生组织的教条。基于30多年的科学研究和产品开发,在此理论引领下,我国已成功开发出国际领先的骨诱导人工骨、胶原基软骨修复基质等产品,并已逐步应用于临床。今年3月,国家药监局发布公告,将“组织诱导性植入器械”作为新添加的子目录列入《医疗器械分类目录》。
打破材料不能再生组织教条
1986年,国际定义共识会将生物材料定义为:“医疗器械中使用的旨在与生物系统相互作用的无生命材料。”2018年,国际定义共识会重新定义生物材料为:“一种设计成特定形态,通过与生命系统相互作用,能够直接影响治疗或诊断进程的材料。”根据新定义,生物材料是一类用于诊断、治疗、修复和替代人体组织或器官,或增进其功能的一类高技术新材料,是医疗器械产业的基础和重要组成部分,是保障人类健康的必需品。
迄今为止,生物材料的发展大体历经了三个阶段:生物惰性材料、生物活性材料和组织诱导性生物材料。
在最初定义中,生物材料仅作为一种惰性材料与生物系统相互作用,不发生或仅发生微弱化学反应,对受损组织和器官起简单填充或物理支撑功能,如钛、氧化铝和聚乙烯等材料。但作为异物存在的生物惰性植入体,不仅会因磨损或腐蚀产生的颗粒和降解产物对宿主生理系统造成危害,其与宿主组织之间也难以形成紧密的结合,可影响植入体的长期稳定性和临床修复效果。
20世纪70年代初,美国科学家Hench等人发现,生理环境中的生物玻璃与骨组织之间能够通过碳化羟基磷灰石的快速形成,实现稳固的化学键合,从而引出生物活性的概念,即能够引发界面特定反应,形成组织与材料间化学键合的特性。受此启发,研究者们开始对生物材料进行活化处理,以促进其与组织间的相互作用,实现对缺损组织的更好修复。一系列生物活性材料(如生物活性玻璃、磷酸钙基陶瓷等)被开发并作为填充物或者植入体活性涂层应用于临床,取得了良好的修复效果,自此开始了生物材料从生物惰性到生物活性的发展。
“组织诱导性生物材料”概念源于生物材料的骨诱导性,是指材料不添加任何细胞或活性因子而诱导骨形成。早在1965年,美国科学家Urist就发现脱细胞的脱钙骨基质(DBM)植入鼠和猪的肌肉后会形成骨组织;进一步的研究表明,DBM中的骨形态发生蛋白(BMP)发挥了关键作用。Urist将这种骨形成过程阐述为自诱导或骨诱导,即因物理化学作用或与其他组织接触而引发的细胞向骨组织分化机制。随后,美国科学家Wilson和Hench于1987年将“骨诱导”定义为“诱导成骨的过程”。尽管BMP的骨诱导性已经得到公认,但其相关理论并不能解释一些人工合成生物材料的异位诱导成骨现象。如1960年,德国科学家Selye等人将一款玻璃管植入大鼠皮下60天后发现,其中有类似骨、软骨和造血组织出现。随后,英国科学家Winter等人在1969年报道了聚丙烯酸甲酯(Poly-HEMA)海绵在猪皮下的异位成骨现象,并指出成骨前钙化可能是诱导成骨的关键。但自此之后,针对生物材料诱导成骨的研究却鲜有报道。
20世纪90年代初期,我国科学家张兴栋、南非科学家Ripamonti和日本科学家Yamasaki等先后报道了未负载任何因子或细胞的磷酸钙陶瓷在狗和狒狒等多种动物体内的异位成骨现象,表明在不添加任何细胞和生长因子的情况下,生物材料也能够诱导骨形成。此后,张兴栋院士继续带领团队深入研究,并提出骨诱导机理雏形,即材料通过自身组成、结构和表面特性的优化设计,植入体内后可募集体内间充质干细胞,富集和刺激细胞分泌骨诱导信号分子,刺激细胞内级联基因表达,调控细胞沿成软骨细胞系分化,在生物环境作用下逐步降解并转变为细胞外骨基质,最后成骨。张兴栋院士于2000年5月在第六次世界生物材料大会上主持生物材料骨诱导性的专题讨论,使材料诱导骨形成的科学理论在国际上逐渐得到公认,引导该领域的研究方向。该团队研发的骨诱导人工骨产品(骨诱导磷酸钙生物陶瓷),于2003年获得第三类医疗器械产品注册证,此后广泛应用于临床。骨诱导生物材料相关研究作为我国自主研发的重大科学成果,获得2007年度的国家自然科学奖二等奖。
骨诱导现象及机理的相关研究也为材料诱导其他组织的形成提供了重要指导作用。如荷兰科学家Marijnissen等就曾在2002年的研究中发现,PLA复合藻酸盐植入裸鼠皮下后,有小范围的软骨生成。张兴栋院士团队在2009年的研究中发现,将半透膜封装的I型胶原水凝胶和间充质细胞复合物植入动物皮下4周至8周后,可观察到软骨组织形成,为材料诱导软骨再生提供了有力证据。该团队研究进一步证实,I型水凝胶可以体外诱导间充质干细胞沿成软骨方向分化,具有再生软骨的潜力。基于以上多年自主研发的成果,由张兴栋院士团队国际首创的胶原基软骨修复基质产品在2021年通过国家药监局创新医疗器械特别审查申请。
除了诱导骨及软骨组织再生,北京航空航天大学李晓光教授团队在2015年的研究发现,经神经营养素偶联的壳聚糖能够激活内源性中枢神经干细胞形成功能性神经网络,恢复感觉和运动行为功能,并于2021年临床修复了2厘米的脊髓段缺损,表明材料亦可诱导中枢神经再生。上海交通大学赵金忠团队在同时期发现L-丙交酯/己内酯与纤维蛋白原的复合材料可诱导韧带组织再生。
积极探索相关产品安全有效性评价方法
生物材料及其医疗器械产品关系到人的生命安全,其安全性和有效性必须通过科学证据予以确认。但目前,各类生物材料产品相关标准和检验评价方法均是通过体外试验和短期体内试验评价产品安全性和有效性,难以预测其长期生物相容性和有效性,特别是难以满足人口老龄化和中青年创伤增加的临床要求。因此,通过体外试验和短期体内试验评价产品长期生物相容性和有效性,成为近年来生物材料科学研究的重点。
组织诱导性生物材料的突出特点是可诱导损坏的组织或器官再生,实现永久修复。如何评价组织诱导性生物材料产品长期安全性和有效性是目前尚未有效解决的问题,特别是如何评价植入物是否具有组织诱导性及组织诱导作用是否生物安全,现在尚缺乏具有产品特性的科学表征参量及有效检验方法,只是沿用常规材料较长期的异位植入试验来评价其是否具有组织诱导性,组织诱导性生物材料产品的长期生物安全性检验及评价方法则尚在研究中。因此,评价组织诱导性生物材料产品的安全性和有效性的科学研究,是发展组织诱导性生物材料的重点。
医疗器械监管科学是研究和开发用于评价医疗器械全生命周期安全、有效、质量和性能的新工具、新标准、新方法、新知识、新技术和新途径的科学。作为创新医疗产品,组织诱导性生物材料及器械的监管科学研究是重点研究内容。
我国在组织诱导性生物材料产品的监管科学研究及其监管科学体系创建中取得了不少成果。例如,与组织再生性生物材料产品相关的研究项目分别被列入第一批和第二批中国药品监管科学行动计划;四川大学医疗器械监管科学研究院再生生物材料质量研究与控制重点实验室于2021年2月获国家药监局批准成立;2021年4月,在国家药监局、国家卫生健康委、工信部、科技部的共同支持下,国家药监局医疗器械技术审评中心、中国信息通信研究院、中国生物技术发展中心、国家纳米科学中心、中国生物材料学会等21家技术单位、科研院所、医疗机构、学术团体联合成立了生物材料创新合作平台。该平台致力于建立生物材料与相关医疗器械深度融合的创新体系,推动生物材料领域科技成果转化应用。依托此平台,将有效促进相关监管科学研究和产品转化。
此外,我国还开创了“组织诱导性植入器械”的分类二级子目录,并正在创建系列组织诱导性生物材料产品相关国际、国家、行业及团体标准。其中包括已经立项并正在起草的再生膝关节软骨的体内磁共振评价方法的ISO国际标准,已形成报批稿并在报批过程中的国家推荐标准“骨诱导磷酸钙生物陶瓷”和已立项并正在起草的行业推荐标准“用于软组织再生医疗器械的生物学评价与试验”,以及多项正在准备中的组织诱导性生物材料及产品的团体标准。据悉,国家药监局医疗器械技术审评中心正在计划起草骨再生材料植入物注册技术审查指导原则、I型胶原软骨修复产品注册技术审查指导原则和口腔引导组织再生膜产品等相关指导原则。
“十四五”国家重点研发计划“诊疗装备与生物医用材料”专项中特设“监管科学研究”项目,以可实现组织再生修复为代表的“新型生物医用材料及产品安全性和有效性评价研究”和“组织工程类医疗器械产品安全性有效性评价技术研究”分别被列入2021年和2022年发布的项目指南中。一系列监管科学项目的推进,将开发出系列新工具、标准、方法、技术和途径,用于评价和确保以组织诱导性生物材料产品为代表的我国原创的新一代创新医疗产品的安全性。
由我国科学家发现并提出的组织诱导性生物材料及产品,通过赋予材料特定的结构和功能,充分调动人体自我修复能力,进而诱导缺损组织或器官的再生与修复,已成为当前生物材料科学与工程发展的方向和前沿。截至目前,已有骨、软骨、神经、韧带等系列组织诱导生物材料及产品被发现、研究和开发。同时,我国正在大力推动的医疗器械监管科学研究,将进一步促进组织诱导性生物材料及产品的转化与临床应用。
(信息来源:中国医药报)
 
发挥新材料适配优势,加强质量标准化管理
随着社会工业化的发展以及人口老龄化的加剧,病损组织的治疗与康复已成为公众健康的重要需求,特别是在骨、软骨、口腔、心血管等领域尤其突出。目前,临床应用的高端植介入医疗器械主要由医用陶瓷、医用金属、医用高分子材料以及各种复合材料等构成。由于材料与人体之间的相互作用会产生各种复杂的生物、物理、化学反应,且人体对这些反应的耐受程度不同,植入材料必须具有良好的生物相容性,即材料在被植入人体内后不会对人体组织造成不相容反应,这也是其在临床中发挥功效的重要前提。
基于中国工程院院士王迎军创新提出的生物适配理念,华南理工大学创新生物材料医疗器械研究与评价重点实验室研究团队(以下简称研究团队)研究出与人体骨组织成分和结构相近的骨再生修复材料,实现了对复杂骨缺损的精准适配修复,将骨科临床治疗技术提升至新的水平。当前,骨再生修复材料质量控制是医疗器械新材料监管科学研究的重点领域之一。随着相关标准和方法的不断完善,骨再生修复材料及相关创新医疗器械将更好满足临床和患者的需求。
创新提出生物适配理论
大量临床数据及实际案例表明,传统的生物相容性材料大多被机体视为异物,其理化性质等与生物组织存在较大差异,导致材料使用期短、临床疗效不理想,无法满足临床日益提升的治疗质量需求。
针对上述问题,王迎军院士在国际上首次提出了生物适配的理念,即当材料被植入体内后,在满足生物安全性和生物相容性的基础上,主动适应和作用人体不同组织、不同器官、不同部位的生理环境(包括组织学、力学、化学等环境),促进病损组织与器官有效修复,或恢复、重建其生理功能。
围绕这一创新理念,研究团队从组织适配、降解适配和力学适配等方面对临床迫切需求的生物医用材料共性科学问题进行了系统研究,包括修复过程中材料与组织相互作用规律、材料的化学与生物学降解途径和机理、材料在使用期间的力学性能与组织修复过程中生物力学变化规律等。同时,在这些研究的基础上,进一步发展了包含时序和空间等调控机制的精准生物适配理论,建立了新一代生物医用材料及其功能化设计与制造的理论基础和创新技术体系。
生物适配是在生物安全性和生物相容性的基础上,对生物材料更高层次的要求,对于解决临床上量大面广的生物医用材料的共性科学问题具有重要意义。基于生物适配理论设计的生物材料在组织修复过程中能够主动适配和营造生物微环境,并实现材料与生命体的整合。该项研究对于生物材料的创新发展、监管科学研究以及相关产品全生命周期风险监控都具有重要意义。当然,生物适配理论发展与生物材料、现代医学、监管科学等领域的发展相辅相成,还有待各领域专家从不同角度进一步深入研究、充实和完善。
实现骨缺损精准适配修复
骨再生修复材料是一类采用新型材料与新型成型制造技术生产的生物活性材料,是在生物适配理论指导下诞生的代表性成果之一。该材料与人体骨组织成分和结构相近,能与机体组织在界面上实现化学键性结合,配合应用增材制造(3D打印)技术,可实现对植入体外形、尺寸以及内部非均质三维微细结构的精准制造与控制,有助于对复杂骨缺损的精准适配修复。
骨再生修复材料在被植入体内一定时间后,人体骨组织可生长入材料的多孔结构内部,并与其形成骨性结合(骨整合)及血管化、神经化结构等。伴随着植入材料的逐渐降解以及新骨骨量的不断增加,骨组织将得到较好的再生修复。与现有金属植入物相比,骨再生修复材料将骨科临床治疗技术提升至新的水平。
质量控制标准亟待完善
新型生物材料器械产品、技术的不断涌现和发展,对于提高我国医疗水平、增进公众健康、改善患者生活质量具有重要意义。随着医疗器械行业的不断发展,医疗器械监管科学的地位和作用日益突出,成为行业稳定发展的重要保障。医疗器械新材料监管科学是国家药监局于2019年启动实施中国药品监管科学行动计划的首批重点项目之一。目前,国内外关于骨再生修复材料的相关标准、规范文件等正在不断完善,如何实现对相关产品的全生命周期质量控制,特别是针对个性化定制式产品的质量控制是监管科学研究的重点和难点。以增材制造磷酸钙生物陶瓷骨科植入物为例,其具备独特的个性化实现和精密微观结构实现的优势,但同时其产品质量风险控制还有待增强,如原材料质量控制缺乏明确的技术要求,关键生产工艺验证尚无成熟的方法指导,成品性能检测缺少普遍认可的方法等。
从医疗器械监管科学内涵出发,骨再生修复创新医疗器械的发展需要风险分析技术、质量控制技术和标准化工作等多方面指导,其监管关键环节主要包括产品设计、原材料质量控制、医工交互、数据建模、设备参数控制、打印后处理、成品质量控制、临床使用、上市后随访、取出物分析等。其中,原材料质量控制是保障打印产品质量的基础,不同的增材制造方式对原材料的性能要求也不同。例如,挤出沉积技术和光固化3D打印技术需要制作打印膏体或浆体,要求原材料的形貌为球形或类球形,最优尺寸范围通常在100nm-1μm;三维印刷/粉末粘结快速成型工艺则采用粉末铺粉来进行布料,要求粉体尺寸范围在10μm-100μm。
同时,打印工艺的稳定性决定了产品批次间差异是否在可接受范围内,打印设备的打印参数要有严格的验证程序,确保打印工艺的可实现性和稳定性。因此有必要针对不同增材制造成型工艺建立专属的通用要求和专用要求、设备稳定性验证方法、设备改装控制方法等。对于涉及大段骨再生修复的产品,还应关注其个性化设计、制造加工工艺的质量控制。
此外,还应重点关注骨再生修复材料在动物实验阶段材料的骨再生效果,包括植入后降解性能、骨形成情况、血管化乃至神经再生情况等,以充分保障产品的安全性和有效性。
整体而言,骨再生精准修复材料作为生物材料发展的创新成果,已被证实具有极高的临床应用价值。伴随医疗器械监管科学在该领域的不断实践与积累,相信在不久的将来,骨再生修复材料创新产品将广泛应用于临床,大幅提升患者的生活质量。
(信息来源:中国医药报)
 
技术产品创新迭代,法规标准加快推进——增材制造新材料医疗器械及相关监管科学研究进展概况
相较于传统的材料成型或机械加工技术,增材制造(又称为3D打印)技术是一种自下而上、采用原材料自动累加的方式来制造实体零件的方法,凭借一台设备能够制造具有复杂几何形状和内部材料成分可变的产品,特别适合单件小批量和定制化产品的低成本制造。随着医疗服务逐步迈向精准化和定制化,增材制造技术凭借与医疗行业发展方向相契合的优势,推动医用增材制造技术与相关医疗器械高速发展,并形成了生物制造领域的新学科方向。
在创新技术的推动下,增材制造新材料医疗器械不断升级迭代,基础研究与应用研究进展迅速,不少产品已实现产业化应用。随着增材制造新材料医疗器械监管科学体系建设加快推进,相关标准体系建设不断完善,产品质量控制技术研究积极开展,增材制造新材料医疗器械有望在临床上得到广泛应用,更好地保护和促进公众健康。
基础与应用研究进展快速
根据原材料和成品的特征,从非生命体的构建到具有生命力活体的制造,增材制造医疗器械的发展通常被分为四个层面:第一层面是体外使用的医疗器械,如假肢矫形器、手术模型等,这类产品不与人体内的组织发生长时间相互作用,因此对于材料生物相容性的要求较低;第二层面是不可降解再生的硬组织植入物,典型的例子包括义齿、骨关节替代物等,由于其长期在人体内使用,对材料具有较高的生物相容性要求;第三层面是以组织工程支架为代表的可降解医疗器械,这类产品的材料应具有生物相容性,并可在诱导人体自体组织生长的同时逐渐被降解吸收,其理想目标是实现无异物的人体组织修复;第四层面则是活性组织的直接制造,也被称作细胞打印,是将具有活性功能的细胞和生物因子等作为原材料,通过3D打印技术制造具有生物功能的活性组织或器官。
经过多年发展,目前,第一、第二层面的体外医疗器械和不可降解的体内替代物已部分实现产业化应用;第三层面的可降解医疗器械已有大量临床研究和少量产业应用;第四层面的细胞打印仍处于前沿研究阶段。
体外医疗器械
增材制造医疗器械发展的第一层面主要包括用于示教演示的医疗模型、用于手术中定位的个性化导航模板以及体外使用的假肢矫形器等,其不长期与人体组织接触,通常被界定为第一类或第二类医疗器械。
在医疗模型方面,传统3D打印材料多为硬质塑料,而近年来国内外相继开发了低硬度的硅胶材料,获得了硬度接近于人体软组织、具有较好透明性的医疗模型;同时,全彩3D打印技术的发展使医疗模型的色彩也与人体更加相似。利用CT或MRI等设备扫描患处,再通过3D打印技术制造精确的医疗模型,用于术前方案研讨、手术方案模拟和医患沟通等场合,有助于缩短手术时间并提高患者的满意度。
目前,个性化导航模板在骨科领域已经获得了广泛应用,有效提高了手术的精准性和安全性,减少了由患者体位变化、解剖变异和操作者经验不足造成的手术偏差。由于手术导板为一次性使用医疗器械,考虑到成本等因素,通常使用耐高温消毒、具有生物相容性的光敏树脂或尼龙等热塑性塑料。
假肢矫形器等康复辅助器具通常由手工制作,主要包括石膏取模、修模、成型加工等步骤,而若采用3D打印技术,并结合数字扫描技术,则能够有效提高假肢矫形器的制作效率、贴合程度和佩戴舒适度。目前,3D打印假肢矫形器的主要材料包括尼龙、聚乳酸(PLA)、丙烯腈-丁二烯-苯乙烯(ABS)和热塑性聚氨酯弹性体(TPU)等,仍存在力学性能不强、穿戴舒适性不足的问题,因此需要开发具有更高强度和舒适性的假肢矫形器新材料及其3D打印体系。例如,使用具有高强度的连续碳纤维与柔性的热塑性材料结合的复合材料,能够制造出与人体皮肤接触部位贴合性较好且承力部位具有较高强度的假肢矫形器产品。
增材制造体外医疗器械自20世纪90年代起已有应用,发展至今,其材料和制造技术均较为成熟,并已进入产业化发展阶段。在医疗模型方面,日本厚生劳动省于2016年率先将3D打印器官模型的费用纳入医疗保险支付范围;近年来,我国相继批准了多个3D打印医疗模型上市,湖南、广东、河北、上海等省市已出台了对于3D打印医疗模型的收费标准。在手术导板方面,美国食品药品管理局(FDA)于2017年批准了用于儿童的3D打印手术截骨导板;我国专家学者也积极推动3D打印手术导板相关法规和标准的制定,如中华医学会医学工程学分会数字骨科学组于2019年发布的《3D打印骨科手术导板技术标准专家共识》,以及《增材制造(3D打印)定制式骨科手术导板》《增材制造(3D打印)口腔种植外科导板》等若干项团体标准。在假肢矫形器方面,国务院于2016年印发的《关于加快发展康复辅助器具产业的若干意见》指出,要加快增材制造技术在康复辅助器具产业中的应用。目前,我国已经批准了3D打印定制式膝关节矫形器上市,并正积极推动3D打印矫形鞋垫、脊柱矫形器和假肢等代表性产品的技术标准制定和产业化发展。
不可降解再生的硬组织植入物
增材制造医疗器械发展的第二层面是由惰性材料制成的硬组织替代物,包括骨、关节及口腔等部位的替代物。该类替代物长期与人体骨骼、肌肉或体液接触,因此对于材料有较高的生物相容性要求,目前所使用的材料主要包括金属、陶瓷及聚合物等。
得益于激光粉末床熔融技术和电子束粉末床熔融技术的快速发展,金属材料被广泛用于硬组织替代物的3D打印,其中钛系、钴铬钼系、钽系合金由于具备较好的生物相容性、耐蚀性、抗疲劳性和耐摩擦磨损性能,获得了广泛应用。然而,金属材料的硬度和刚度远大于人体骨骼,植入人体内易引发应力屏蔽效应,会导致替代物松动的情况发生。
为了避免应力屏蔽现象,可通过3D打印技术制作具有多孔结构的骨植入物,一方面能够通过调节孔隙率来调整骨植入物的刚度;另一方面,多孔结构有利于骨植入物周围组织长入,通过新骨生成增强骨植入物与人体组织有效整合,充分利用了增材制造技术成形复杂结构的优势。以羟基磷灰石和磷酸三钙为代表的生物陶瓷材料,成分与自然骨接近,且骨诱导能力优异。经3D打印技术制作后,具有多孔结构的生物陶瓷材料能为骨细胞提供适宜生长的三维环境。不过,陶瓷类材料由于脆性较大,难以作为承重的骨植入物材料。
近年来,聚醚醚酮在3D打印硬组织替代物领域的应用受到广泛关注。这一聚合物材料的生物相容性和化学稳定性优异,密度和力学性能均与人体骨骼接近,是一种理想的骨替代物材料,其与3D打印技术结合有望在骨科植入物领域得到广泛应用。
硬组织替代物是近年来增材制造医疗器械产业发展最为迅速的领域之一,国际骨科医疗器械巨头纷纷布局这一巨大市场。我国在2018年批准了首个增材制造的定制式钛合金下颌骨替代物,后陆续批准了3D打印钛合金髋臼杯、钛合金椎间融合器等产品。西安交通大学在3D打印聚醚醚酮骨替代物方面进行了创新性的技术和应用研究,自2017年起陆续实现了3D打印胸肋骨、下颌骨、颅骨等医疗器械的临床应用。
可降解个性化植入物
增材制造医疗器械发展的第三层面是可降解个性化植入物,这是增材制造从以机械支撑功能为主的由惰性材料制作的人工假体,向以再生功能为主的可降解植入物的重要发展。目前,我国开展个性化可降解植入物增材制造研究的单位主要包括西安交通大学、清华大学、上海交通大学、华南理工大学、四川大学、空军军医大学等。
可降解材料在人体环境中诱导组织形成的同时,能够逐步发生降解,最终完全被新生组织替代,从而实现人体组织的修复。目前,金属、陶瓷和聚合物材料在可降解器械领域均得到了研究与应用探索。其中,金属材料以镁系、锌系合金为主要研究对象,陶瓷材料以钙磷基和钙硅基材料为主,均主要用于骨缺损的修复。近年来,采用3D打印技术制造的聚乳酸、聚己内酯、聚乙醇酸等可降解聚合物器械逐渐应用于骨、软骨、乳房、心脏等组织修复的研究中。当前,个性化可降解植入物增材制造研究虽然已取得了极大进展,但多为实验室阶段的单元技术创新,仅少数开展了个例临床试验。
增材制造可降解器械在骨修复领域起步较早,但仅少数实现了临床转化。需要关注的是,增材制造可降解植入物的临床与产业转化目前仍受制于多种因素。首先,由于植入物与人体之间存在复杂的相互作用,在进行临床试验之前,应系统地揭示可降解植入物的安全性和有效性,而目前对于增材制造个性化可降解植入物的审批尚无明确规范;其次,植入物在不同类型组织修复与重塑中的最佳降解性能仍未被阐明,植入物与宿主组织融合后,如何精确测定植入物降解的理化性质仍是一项技术难题;最后,增材制造工艺与环境参数、设备参数等密切相关,不同条件下制备的可降解植入物缺乏一致性,严重制约了其临床与产业转化进程。
细胞打印
增材制造医疗器械发展的第四层面是细胞打印,其材料、制造技术研究和应用探索正在蓬勃发展。细胞打印能够用于制造特定结构,其原材料被称作“生物墨水”,通常由活细胞、可3D打印的生物材料和其他生物因子组成。其中,常用的生物材料包括热塑性聚合物、水凝胶和细胞外基质以及三者的复合材料,可为细胞提供增殖、迁移、分化和黏附等活动所需的微环境和结构支撑。目前,该技术在骨、软骨、皮肤、血管、心肌和神经组织方面的前沿研究探索中得到积极应用。
软骨的细胞组成相对简单,通过将软骨细胞、高分子聚合物、水凝胶、生长因子等材料共同打印,能够制造出具有复杂形状的软骨,并有望用于人体关节、鼻、耳的修复。
在皮肤方面,通过将成纤维细胞、角质形成细胞、血管内皮细胞、生黑色素细胞等皮肤细胞与明胶、海藻酸钠、胶原、纤维蛋白原等生物材料组成的生物墨水混合打印,能够构建出包含表皮层、真皮层和皮下组织的多层人造皮肤。虽然该技术尚未在临床中用于人皮肤损伤修复,但其用于糖尿病病理研究和化妆品测试的皮肤模型已初显成效。
细胞打印技术还能够用于制造由多种细胞构成的体外肿瘤模型,如肝癌模型、胶质瘤模型、宫颈癌模型等。借助3D打印技术能够反映复杂的肿瘤结构,为肿瘤研究以及药物筛选提供了有力工具。
血管和神经导管等具有中空结构的组织具有复杂的跨尺度空间结构。有美国学者使用载有细胞的海藻酸钠水凝胶,通过细胞打印技术制造了从厘米级到微米级变化的连续血管网络。另外,通过细胞打印技术制造的神经导管对于神经损伤的修复作用也已得到证实。
在心肌方面,具有收缩功能的活性心脏补片已被成功构建。西安交通大学研究团队通过在细胞打印工艺中加入导电材料,制造了能够与宿主心肌形成电信号导通、进而实现收缩同步的心脏补片。
此外,有研究人员通过3D打印技术将神经元、神经胶质细胞等神经细胞与胶原、甲基丙烯酸明胶等生物墨水相结合,尝试在体外重建具有不同神经细胞类型和细胞外基质的体内微环境系统,有望为中枢神经系统疾病药物研发提供适合的病理模型。
监管科学体系建设加快推进
我国药品监管部门高度重视增材制造医疗器械的监管科学体系建设,从法律法规、指导原则、标准体系建设和科学研究等方面布局推进该领域的科学监管。2019年7月,国家药监局和国家卫生健康委联合发布《定制式医疗器械监督管理规定(试行)》;同年9月,国家药监局发布了面向增材制造硬组织替代物的《无源植入性骨、关节及口腔硬组织个性化增材制造医疗器械注册技术审查指导原则》,并以此为核心先后发布了针对髋臼杯、人工椎体、下颌骨假体和脊柱融合器的指导原则,以及针对增材制造纯钛、可降解镁金属、聚醚醚酮等新材料产品的指导原则,初步构建了增材制造硬组织替代物的指导原则体系。
2019年,国家药监局成立医用增材制造技术医疗器械标准化技术归口单位,围绕增材制造医疗器械软件、设备、原材料与工艺控制等制定标准规范,以推动增材制造医疗器械产业规范发展。2021年2月,国家药监局发布了第二批重点实验室名单,其中包括医用增材制造器械研究与评价重点实验室(依托单位为西安交通大学),该实验室重点围绕增材制造新材料医疗器械的研发和评价技术开展工作。
此外,为应对可降解医疗器械和细胞打印医疗器械发展对监管提出的挑战,国家药监局在已发布的两批中国药品监管科学行动计划重点项目中布局了针对生物3D打印新材料的监管科学研究,重点围绕可降解镁金属、生物陶瓷、可降解骨修复材料、口腔可吸收修复膜等相关产品的性能评价技术开展研究。可以预见,增材制造新材料医疗器械相关标准体系、指导原则、注册技术文件等的逐步建立,将更好支撑和促进该领域科技成果的产业转化,为广大患者提供适配性更高的器械产品。
(信息来源:中国医药报)
 
 


行业动态
 
WHO明确HPV疫苗接种一剂即可
日前,世界卫生组织免疫战略咨询专家组(SAGE)召开会议,对1剂次人乳头瘤病毒(HPV)疫苗接种的证据进行了审议,得出的结论是:单剂量HPV疫苗即可提供可靠的保护,与2剂或3剂的接种方案效果相当。
4月14日,受此影响,相关HPV疫苗概念股上演股价大跳水。智飞生物跌超15%,万泰生物下跌10.00%,沃森生物、康泰生物、康希诺等跟跌。
不过,SAGE目前提出的新建议是基于对HPV疫苗引入免疫规划缓慢和总体人口覆盖率低的担忧,特别是在较贫穷的国家,该现象更加突出。
WHO表示,在全球范围内,救命疫苗的使用一直很缓慢,在一些国家的覆盖率远低于90%的目标,到2020年,三剂疫苗的全球覆盖率仅为13%。HPV疫苗接种速度缓慢和覆盖率偏低背后,也受制于供应不足、接种成本高等一些因素制约。
有HPV疫苗厂商在接受媒体采访时表示,WHO的建议是为了解决HPV疫苗供应量与需求量之间的巨大缺口问题,但这个建议目前还不具备法律效力,与已上市的疫苗接种说明书也不一致,而后者的接种说明书具备法律效力。
未来,WHO的建议能否真正推行,仍要面临与相关HPV疫苗厂商之间的博弈。
(信息来源:新浪医药)
 
 


竞争监测
投资动向
 
鲁南制药集团郯城项目签约,总投资120亿元
4月16日,临沂市郯城县举行2022年第二季度“双招双引”项目集中签约仪式,共签约项目21个。其中,鲁南制药集团郯城项目总投资120亿元,主要生产医疗器械、化学原料药、保健食品、药物制剂。
(信息来源:齐鲁晚报)
 
LENZ Therapeutics与箕星药业达成大中华区独家许可协议
4月14日,LENZ Therapeutics宣布已与箕星药业签订在大中华区开发和商业化针对老视治疗的LNZ100(乙酰克里定)和LNZ101(乙酰克里定+溴莫尼定)的独家许可协议。
根据协议条款,LENZ将收到1500万美元的预付款,并有可能收到高达9500万美元的额外付款,具体取决于开发、获批和商业化的里程碑进展以及基于未来净销售额的特许权使用费。
(信息来源:美通社)
资本竞合
 
再生元2.5亿美元收购Checkmate、与SpringWorks开展多发性骨髓瘤疗法合作
日前,再生元(Regeneron)宣布了收购Checkmate Pharmaceuticals的消息,此外还表示将与SpringWorks Therapeutics进行临床试验合作,共同评估再生元REGN5458与SpringWorks药物nirogacestat联用在多发性骨髓瘤患者中的疗效。
收购方面,再生元预计将以约2.5亿美元的价格收购Checkmate Pharmaceuticals及其下属的研究型免疫激活剂Vidutolimod。Vidutolimod目前正在与其他治疗黑色素瘤、非黑色素瘤皮肤癌和头颈癌的药物联合进行研究。此次收购也能使再生元进一步扩大旗下多样化和可组合的免疫肿瘤候选药物产品线。
据悉,Vidutolimod是一种CpG-A寡脱氧核苷酸Toll样受体9激动剂,药物以病毒样颗粒的形式输送到患者身体。该疗法利用双管齐下的方法,通过激活患者的免疫系统来进行治疗。患者免疫系统会因为受到传递治疗剂的病毒样颗粒的刺激而产生抗体,抗体则进一步将药物扩散到全身免疫系统,进而帮助药物找到Toll样受体9,并刺激受体释放更大量的免疫细胞激活剂,产生抗肿瘤免疫细胞反应。
临床试验合作方面,再生元还表示正在与SpringWorks Therapeutics合作进行一项临床试验,评估REGEN5458与nirogacestat联合使用的治疗效果。根据合作协议,再生元将负责临床开发并承担与研究相关的所有费用,但与nirogacestat相关的费用除外。
据了解,nirogacestat是一种研究性、口服、选择性小分子γ-分泌酶抑制剂,正处于结缔组织中发生的非癌性生长的硬纤维瘤III期临床开发试验阶段。该疗法可通过调节跨膜蛋白达到治疗作用,跨膜蛋白则可以在激活有助于肿瘤生长的途径中发挥治疗效果。除了在硬纤维瘤中的应用外,SpringWorks在临床前模型中还指出,nirogacestat已被证明可以提高在多发性骨髓瘤细胞上高度表达的膜结合B细胞成熟抗原(BCMA)的水平,从而增强靶向BCMA的活性。
在I期临床试验结果中,REGN5458在最高剂量水平下显示出75%的疗效反应率,其中83%的患者显示出了良好的部分疗效反应。
(信息来源:新浪医药)
 
机器学习公司Unlearn完成5000万美元B轮融资
近日,Unlearn公司宣布完成5000万美元的B轮融资,该公司致力于使用机器学习,构建患者的数字化双胞胎,从而让临床试验以更小的规模,更迅速地进行。
临床试验在患者注册方面通常面临挑战,需要注册足够多的患者往往会延缓临床试验的进展。随机对照试验中可能有高达一半的患者接受的是没有治疗效果的安慰剂,对参与临床试验的患者来说可能缺乏吸引力。解决这一问题的一个策略是使用外部对照,然而通常外部对照的可靠性未得到验证。
Unlearn与医药公司、生物技术公司和学术研究所合作,优化其名为TwinRCT的人体临床试验。TwinRCT是一种随机化临床试验,它使用机器学习和历史数据,基于更少的患者数量,提高试验的成功率。与传统的随机对照临床试验相仿,患者随机入组治疗组和对照组。不过与传统临床试验不同的是,基于历史对照数据,机器学习模型会为每个患者构建一个数字化双胞胎,这个数字化双胞胎可以根据对历史数据的模拟,预测这名患者如果接受安慰剂的治疗,疾病的进展程度如何。
治疗手段对主要终点和次要终点的影响都可以通过比较患者和他的数字化双胞胎来精准预测。欧洲药品管理局(EMA)已经发表的草案意见表明这种策略可以被用于2期和3期临床试验的主要分析,因为它不会引入偏倚。与传统随机对照试验相比,TwinRCT中的对照组人数更少,对患者来说更具有吸引力,而且它需要的患者数目更少,因此更容易达到患者入组目标,缩短患者入组完毕所需时间。
(信息来源:药明康德)
 
市场风云
 
君实生物任命邹建军博士为全球研发总裁
4月20日,君实生物宣布,提名邹建军博士为公司执行董事,聘任其为公司副总经理并担任全球研发总裁,全面负责公司全球的研究与开发工作。此前(4月12日),恒瑞医药曾发布公告称,宣布首席医学官(CMO)兼副总经理邹建军离职。
据悉,邹建军博士在肿瘤临床治疗、抗肿瘤药物研发和新药临床研究等领域拥有近30年的丰富经验。在加入君实生物之前,她曾担任恒瑞医药首席医学官、副总经理,在新基医药任中国医学事务负责人,在拜耳医药历任中国肿瘤研发部医学顾问、治疗领域负责人、Xofigo全球医学事务负责人(美国总部新泽西)。1995年至2005年,邹建军博士分别在解放军301医院临床医学部肿瘤科和上海长征医院肿瘤科任住院医生及主治医生。
(信息来源:新浪医药)
 
万泰生物一季度净利润13.31亿元,同比增长360.18%
4月15日,万泰生物发布2022年第一季度报告,公司实现营业收入31.71亿元,同比增长284.85%;归母净利润为13.31亿元,同比增长360.18%;扣非净利润为13.15亿元,同比增长367.75%。
(信息来源:新浪医药)
 
凯莱英一季度净利润4.99亿元,同比增长224%
4月20日,凯莱英披露第一季度报告。报告期内,公司实现营业收入20.62亿元,同比增长165.28%;净利润4.99亿元,同比增长223.59%;扣非净利润4.86亿元,同比增长275.76%;基本每股收益1.91元。
报告期内,公司收入强劲增长,“双轮驱动”战略有效推进,小分子业务同比增长165.9%,新兴业务同比增长157.4%,化学大分子、生物大分子、制剂、临床CRO收入增速均超过100%。
(信息来源:新浪医药)
 
兴齐眼药2021年净利润同比增121.31%
近日,兴齐眼药披露2021年年报,报告期内,公司实现营业收入10.28亿元,比上年同期增长49.26%;实现归属于上市公司股东净利润1.95亿元,比上年同期增长121.31%。
(信息来源:新浪医药)
 
通化东宝2021年净利润13.08亿元,同比增40.69%
4月18日,通化东宝披露年报,公司2021年实现营业收入为32.68亿元,同比增长12.99%;归母净利润13.08亿元,同比增长40.69%;基本每股收益0.64元;拟每10股派发现金红利3.00元(含税)。
对于业绩变动原因,通化东宝表示,人胰岛素销售的稳定增长和甘精胰岛素的快速放量是报告期内业绩的主要驱动因素。
(信息来源:新浪医药)
 
科兴制药2021年净利润同比下滑30.67%
4月19日,科兴制药发布2021年度报告,报告期内公司实现营业收入1,285,171,728.90元,同比增长5.32%;归属于上市公司股东的净利润96,463,914.26元,同比下滑30.67%。
对于2021净利润同比下滑,科兴制药表示,主要是因为:
Ø 报告期公司加大研发投入,积极开展研发活动,研发费用较去年同期大幅增加。报告期内,科兴制药研发投入持续增加,2021年研发支出1.23亿元,相比2020年增加6284.01万元,同比增长104.54%。
Ø 为助力公司高质量发展引进优秀管理和技术人才,人力成本同比增加。
Ø 报告期公司加强市场和渠道建设不断提高产品和市场的竞争力,销售费用增加。2021年,科兴制药销售费用达到7.56亿元,占总营收的58.8%。其中市场推广费6.33亿元,占营收的49%。
(信息来源:新浪医药)
 
吉利德肿瘤业务到2030年或将占总收入三分之一
日前,吉利德对其业绩前景进行了长期展望。公司预计,到2030年肿瘤业务将占到总收入的三分之一。
这也就意味着,公司未来需要进行重大转型。根据公司发布的财报,吉利德2021年肿瘤学收入主要来自六种产品,其中大部分来自乳腺癌药物Trodelvy(3.8亿美元)、细胞疗法Yescarta(6.95亿美元)以及Tecartus(1.76亿美元)。未来,这些药物销售量预计呈持续增长趋势。目前,Yescarta已有六项适应症获得批准,Tecartus和Trodelvy在2021年的收入也超过了10亿美元,并有望在2026年再有另外10项新适应症获得批准。
除此之外,吉利德认为另一项巨大回报或来自正在研发的20种肿瘤药物。目前,公司正在进行多达30项相关肿瘤药物及其已获批准药物的临床试验,此外还将在多达25项临床试验中重点研发肿瘤联合疗法。到本世纪末,预计将有20多种肿瘤适应症获批。未来,吉利德希望继续提高其在癌症方面的研发能力,覆盖超过40万名患者。
对于投资者而言,吉利德将会逐步增加旗下肿瘤学专营权的业绩占比,使其占到总收入的三分之一。据Cowen分析师估计,公司未来的肿瘤学收入有望达到120亿美元。SVB Leerink分析师也在一份报告中写道,从战略上讲,吉利德的远期目标是与规模更大、更成熟的免疫肿瘤学公司展开竞争。
此前,吉利德已与Kite和Immunomedics等数十家生物技术公司展开合作。由于公司已经积累了多达20项临床资产和30多项肿瘤临床试验,吉利德的远期承诺有望通过少数疗法得以实现。Cowen分析师表示,即使这些计划只有一小部分取得成功,吉利德的股票未来也有非常大的上涨空间。
(信息来源:新浪医药)
 
 
 


新药上市
全球上市
 
恒瑞医药钆特酸葡胺注射液获得美国FDA批准文号
4月14日,恒瑞医药发布公告称,恒瑞医药向美国FDA申报的钆特酸葡胺注射液简略新药申请已获得批准。
钆特酸葡胺注射液是基于钆的静脉注射造影剂,用于成人和儿童(包括新生儿)大脑(颅内)、脊柱和相关组织的核磁共振成像,以检查血脑屏障损伤和血管异常。
钆特酸葡胺注射液最早由Guerbet公司开发,1989年在法国获批上市,后在包括中国在内的多个国家陆续获批上市。经查询,2020年钆特酸注射液全球销售额约为3.8亿美元。截至目前,钆特酸葡胺注射液相关项目累计已投入研发费用约2,155万元。
(信息来源:恒瑞医药)
 
日本首个!武田引进的重组蛋白新冠疫苗获批上市
4月19日,武田宣布,新冠疫苗Nuvaxovid(NVX-CoV2373)在日本获批上市,用于18岁及以上人群的初次和加强免疫。这是首个在日本批准使用的重组蛋白新冠肺炎疫苗。
NVX-CoV2373由诺瓦瓦克斯(Novavax)开发,2021年12月率先在欧盟获批上市。2020年8月,武田引入其在日本的开发、生产和商业化权利。根据新闻稿,武田预计每年可生产超过2.5亿剂新冠肺炎疫苗。
该疫苗是由新冠病毒刺突蛋白衍生得到的抗原,与Matrix-M辅助剂(皂苷基佐剂)配合使用,以增强人体内的免疫应答和中和抗体的产生。NVX-CoV2373一共两剂,接种间隔21天,可储存于2-8摄氏度环境中,更易于储存和运输,对中低收入的国家有利。
2021年6月,诺瓦瓦克斯公布了NVX-CoV2373的两项关键III期临床试验结果,有效性和安全性数据优秀。在美国开展的试验中,NVX-CoV2373对中、重度新冠肺炎患者的保护效力达100%,整体效力为90.4%;在英国进行的试验中,新冠疫苗的效力为89.7%。
除此之外,针对新冠疫情,武田进口并在日本分销Moderna的mRNA疫苗Spikevax。
(信息来源:医药魔方)
 
K药联合疗法用于高危早期TNBC成年患者新辅助治疗在加拿大获批
日前,默沙东宣布,加拿大卫生部已批准抗PD-1药物Keytruda(pembrolizumab)联合化疗用于成人高危早期三阴性乳腺癌(TNBC)患者的辅助治疗,且在患者手术后Keytruda单独用药也可作为辅助治疗。
(信息来源:新浪医药)
 
针对实体瘤!斯丹赛生物CAR-T产品获FDA快速通道资格
4月19日,斯丹赛生物宣布,美国FDA已授予GCC19CART快速通道资格。GCC19CART是一种靶向GCC的自体CAR-T治疗产品,为斯丹赛生物开发的用于治疗复发难治转移型结直肠癌(R/R mCRC)的实体肿瘤疗法。
(信息来源:药明康德)
 
 


科技研发
 
默沙东21价肺炎疫苗获FDA突破性疗法认定
4月14日,默沙东宣布FDA授予其在研的21价肺炎疫苗V116突破性疗法资格,用于18岁及以上成人预防肺炎球菌感染以及细菌性肺炎。
V116对21种血清型肺炎球菌菌株都有免疫保护作用,包括3,6A/C,7F,8,9N,10A,11A,12F,15A,15B/C,16F,17F,19A,20,22F,23A,23B,24F,31,33F,35B。一项两阶段、随机、双盲、阳性对照I/II期研究V116-001(NCT04168190)在未接种过肺炎疫苗的成人中评估了单剂注射V116的安全性、耐受性和免疫原性。第1阶段纳入18-49岁人群,第2阶段纳入50岁以上人群。
FDA在获知该研究的数据后做出了授予BTD的决定,详细结果将在6月份的国际肺炎链球菌和肺炎球菌性疾病研讨会上公布。V116的III期研究计划在今年内启动。
(信息来源:医药魔方)
 
剑指强生Stelara,安进生物类似药ABP 654 III期临床成功
近日,安进公布了一项3期临床研究的初步结果。这是一项多中心、随机、双盲、比较性临床研究(研究编号:04607980),在中度至重度斑块型银屑病成人患者中开展,评估了生物类似药ABP 654与Stelara(喜达诺,ustekinumab,乌司奴单抗)的疗效和安全性。
该研究共入组了563例患者,其中ABP 654治疗组281例,Stelara治疗组282例。结果显示,该研究达到了主要疗效终点:ABP 654与Stelara之间没有临床意义的差异。此次初步评估分析了从基线至治疗第12周银屑病面积和严重程度指数(PASI)的改善百分比。数据显示,ABP 654与Stelara之间PASI的改善百分比平均差异为0.14,数值在预先指定的界值内。ABP 654与Stelara的安全性相当。
目前,ABP 654正被开发作为Stelara的生物类似药,该药物在剂型、剂量强度、给药途径和给药方案方面与Stelara相同。
Stelara是强生的一款老牌抗炎药,该药是全球首个可同时选择性靶向IL-12和IL-23的生物制剂。IL-12和IL-23是两种天然存在的细胞因子,在免疫介导的炎症性疾病中具有关键作用,包括斑块型银屑病、银屑病关节炎、克罗恩病、溃疡性结肠炎等。Stelara通过高亲和力特异性结合IL-12和IL-23共有的p40亚基,阻止其与细胞表面受体结合,从而破坏IL-12和IL-23介导的信号传导和细胞因子效应。
据了解,Stelara于2009年上市,目前已获批多种适应症,包括:(1)适合光疗或系统治疗的中度至重度斑块型银屑病成人和儿科患者(≥6岁);(2)治疗活动性银屑病关节炎成人患者;(3)治疗中度至重度活动性克罗恩病成人患者;(4)治疗中度至重度活动性溃疡性结肠炎成人患者。
值得关注的是,Stelara在强生的制药业务板块中扮演着中流砥柱的角色。根据公司发布的财报,Stelara在2021年的全球销售额达到了91.34亿美元,较上年增长18.5%,在其整个制药业务板块中占比高达28%。不过,Stelara在美国的主要专利将于2023年到期,而目前有多家公司正在开发相关生物类似药。
(信息来源:新浪医药)
 
治疗非小细胞肺癌,阿斯利康/第一三共重磅ADC获FDA优先审评资格
近日,阿斯利康(AstraZeneca)和第一三共(Daiichi Sankyo)联合宣布,双方联合开发的抗体偶联药物(ADC)Enhertu(trastuzumab deruxtecan)的补充生物制品许可申请(sBLA)已经获得美国FDA授予的优先审评资格,用于治疗携带HER2突变的不可切除或转移性非小细胞肺癌(NSCLC)患者。他们曾经接受过一种前期全身性治疗。
Enhertu是阿斯利康和第一三共联合开发的ADC疗法。它采用第一三共专有的DXd ADC技术平台设计,由靶向HER2的人源化单克隆抗体通过四肽可裂解连接子,与拓扑异构酶1抑制剂有效载荷连接组成。Enhertu之前已经获得FDA批准,三线治疗经治HER2阳性无法切除或转移性HER2阳性乳腺癌患者,以及接受过基于trastuzumab的疗法治疗的HER2阳性局部晚期或转移性胃癌和胃食管结合部(GEJ)腺癌患者。
(信息来源:药明康德)
 
潜在同类最佳!歌礼制药新冠口服药3CLpro抑制剂ASC11拟报临床
4月19日,歌礼制药发布公告,称其口服小分子候选药物ASC11(3CLpro抑制剂)有望成为治疗新冠肺炎的有效药物,预计在2022年下半年提交ASC11临床试验申请,2022年底前完成在健康受试者中的I期临床试验。
抗新冠病毒细胞实验显示,ASC11的抗病毒活性(EC90)为奈玛特韦的31倍(155/5),S-217622的120倍(600/5),PBI-0451的16倍(78/5)以及EDP-235的7倍(33/5)。重要的是,ASC11对新冠病毒不同的变异株均保持活性。
ASC11是利用包括分子模拟对接等专有技术自主研发的、靶点为3CLpro的口服小分子候选药物,拥有全球知识产权。
分子模拟对接技术显示,与奈玛特韦相比,ASC11与3CLpro的谷氨酸166形成的氢键相互作用更强,与3CLpro的其它关键氨基酸形成新的氢键相互作用,与3CLpro的疏水性空腔P4结合更好,因此ASC11的的抗病毒活性(EC90)远高于奈玛特韦。与S-217622相比,ASC11和3CLpro的结合方式不同,抗病毒活性(EC90)远高于S-217622。
在Vero E6细胞中,ASC11的安全窗(细胞毒性对比抗病毒活性)超过1万倍。结合其它临床前数据,包括Caco-2细胞(人结直肠腺癌细胞)渗透性、体外代谢、微粒体代谢稳定性和动物药代动力学等研究,ASC11有望成为治疗新冠肺炎的同类最佳药物。
此外,歌礼第二款3CLpro候选药物在Vero E6细胞中显示出与ASC11一致的抗病毒活性和安全窗。
(信息来源:医药魔方)
 
默沙东约8.7亿美元引进!GLP-1R/GCGR双重激动剂在华获批临床
4月19日,中国国家药监局药品审评中心(CDE)官网公示显示,默沙东(MSD)申报的1类新药MK-6024注射液在中国获批临床,拟开发适应症为非酒精性脂肪性肝炎(NASH)。公开资料显示,MK-6024(efinopegdutide)是一款每周一次的GLP-1R/GCGR双重激动剂,目前在全球处于2期临床试验阶段。2020年8月,默沙东以高达8.7亿美元获得该产品在美国和全球开发和推广的独家许可。
GLP-1R和GCGR是G蛋白偶联受体家族成员,它们是维持人体血糖平衡的两个重要“调节器”。其中,GLP-1R是胰高血糖素样肽-1(GLP-1)的受体,主要在摄食后发挥作用,通过与其配体GLP-1结合,刺激胰岛素分泌,使餐后血糖降低并维持在正常水平;GCGR是胰高血糖素(glucagon)的受体,在饥饿状态下,GCGR通过与其配体胰高血糖素结合来提高人体血糖水平。
研究表明,GLP-1R/GCGR双重激动剂具有多种作用方式,不但可以通过激活GLP-1R,提高胰岛素分泌并且降低食物摄入,而且可以通过激活GCGR起到降低炎症和脂肪生成等效果。目前,GLP-1R/GCGR的双重激动剂疗法已成为治疗糖尿病、肥胖、非酒精性脂肪性肝炎等疾病的一个新方向。
Efinopegdutide正是韩美公司(Hanmi Pharmaceutical)开发的一款合成的、经修饰的胃泌酸调节素(OXM)肽。OXM是一种双重激动剂,作用于GLP-1R和GCGR。2020年8月,默沙东以高达8.7亿美元与韩美公司达成合作,从而获得该产品在美国和全球开发和推广的独家许可。公开资料显示,该产品此前已在多项1期和2期临床试验中评估了安全性和有效性,包括治疗伴有和不伴有2型糖尿病的重度肥胖患者。
(信息来源:药明康德)
 
海思科BTK蛋白降解剂在美国获批临床,用于B细胞恶性肿瘤
4月18日,海思科宣布其BTK蛋白降解剂HSK29116美国临床试验申请(IND)获FDA许可。本次临床试验是评价该药在复发或难治性B细胞恶性肿瘤受试者中的安全性、耐受性和药代动力学/药效学。HSK29116目前正在中国和澳大利亚开展临床剂量爬坡试验。海思科在新闻稿中表示,HSK29116是中国首款、全球第二款进入临床研究的BTK-PROTAC药物。
早先,HSK29116已在中国获批开展临床,拟开发用于复发难治B细胞淋巴瘤,并于2021年4月启动国际多中心1期临床。据悉,目前该药在中国和澳大利亚的临床剂量爬坡试验正在快速推进中,已开展到第四个剂量组,进展良好。美国临床将作为其全球多中心研究的重要组成部分,即将正式启动1期临床试验。
(信息来源:药明康德)
 
 


运作管理
 
胰岛素市场感受速度与激情!甘李药业等内外突围
4月15日,甘李药业正式宣布,继甘精胰岛素成功完成两项欧美随机、多中心、Ⅲ期研究后,其与泰国本土企业合作注册的笔式胰岛素注射笔在泰国上市。据悉,该胰岛素笔可配合甘李药业3mL卡式瓶胰岛素注射液使用。据其财报显示,2021年上半年其国际业务同比增加171.70%。而此前几日,另一胰岛素先锋企业通化东宝获得德国监管机构对其可溶性甘精赖脯双胰岛素注射液三项Ⅰ期临床试验的批准。国内企业提速布局海外市场。
同样是在今天,国家集采第六批(胰岛素专项)共6个采购组的挂网申报工作在海南省启动。按照官方部署,5月份第六批国采中选结果将正式实施,广东、上海、黑龙江等省已相继发布挂网通知,国内胰岛素市场格局调整进入倒计时阶段。
无论在国内,还是在海外,胰岛素市场都在悄然演着一场速度与激情的攻防阻击战。
国内市场焦灼:后起之秀叫板三大巨头
中国胰岛素市场正在重新洗牌,为了巩固优势地位,传统优势企业加紧引进新产品构建护城河。诺和诺德的全球首个基础胰岛素GLP-1RA注射液诺和益上个月在国内上市,以应对胰岛素即将挂网的新型竞争格局。
根据2021年11月第六批国家集采(胰岛素专项)公布的中选结果,11家药企的42个产品中选。与此前其他品种集采不同,在专项集采里,跨国药企颇为积极:礼来的精蛋白锌重组赖脯胰岛索混合(25R),以降幅约74%中选;降幅在40%-50%间的有27个品种,降幅超过50%的有15个品种。单纯看降幅,就能嗅出激烈博弈的味道。
以甘精胰岛素为例,从平均180元/支降至70元/支左右,降价幅度非常大。过去糖尿病用药市场多由诺和诺德、礼来、赛诺菲三大巨头领军。米内网中国城市公立医院、县级公立医院、城市社区中心及乡镇卫生院终端数据显示:2020年仅诺和诺德就占据国内胰岛素及其类似物市场约46%的市场份额,赛诺菲占据约15%,礼来占据约11%,合计共占超过七成市场份额,但国采落地后,格局即将发生改变。
在42个中选产品中,25个为国内品牌。以通化东宝为例,预计2022年第一季度实现的净利润同比增加约142.63%。分析其产品策略,该企业,二代胰岛素在集采实施后具有明显的优势,通过创新转型及产能布局,其二代胰岛素产品成本下降近30%。分析人士称,通化东宝将占据二代胰岛素总需求量的1/3有余;更为值得关注的是甘李药业,它是本土三代胰岛素的代表,其打法则强调内外并重,按照甘李药业的策略,院内市场大幅度降价,院外市场则策略性调整价格,突出强化下沉基层市场的渗透率。
加上同样获得中选资格的江苏万邦、宜昌东阳光、合肥天麦、珠海联邦、浙江海正等企业参与竞争,激烈程度可想而知。当然,跨国品牌也在抢占市场,如礼来中国区的利拉鲁肽进入医保后快速放量,未来集采落地后也具有差异化优势。从第六批国采结果看,实际协议采购量为140亿元左右。由此可见,三代胰岛素和二代胰岛素的竞争是一场时间的赛跑,且后来者正在强势崛起。
海外市场:技术与价格博弈国际化
除了中国市场外,全球市场也是不少企业战略竞争的新课题。
从全球市场来看,2021年诺和诺德的糖尿病业务营收达179.96亿美元,占公司总营收的80%,稳守糖尿病领域老大的位置。其中,胰岛素收入为89.04亿美元,GLP-1药物收入为85.21亿美元,其他药物收入为5.71亿美元。而作为与诺和诺德长期争夺龙头位置的礼来,目前还在奋力追赶。2021年礼来的糖尿病业务营收为131.88亿美元,占公司总营收的47%,在全球糖尿病领域营收排名第二。近三年,礼来的糖尿病业务营收占公司总营收比例有微降的趋势,2021年的占比与2019年相比下滑了3%。而赛诺菲的糖尿病药物管线与诺和诺德、礼来相比有所侧重,其主打产品仅3款。甘精胰岛素是其最重磅、最能与诺和诺德、礼来较量的胰岛素药物,但随着礼来的甘精胰岛素类似物的上市,赛诺菲的销售额开始迅速下跌,2021年销售额仅有29.6亿美元。
在此背景下,三大巨头相继祭出狠招:诺和诺德与礼来推出长效GLP-1药物,赛诺菲的短效药物利司那肽“被”褪色,但GLP-1药物市场,诺和诺德、礼来两大巨头争斗激烈。礼来的度拉糖肽在2014年上市后,成功超越诺和诺德的利拉鲁肽。但诺和诺德重磅药物司美格鲁肽注射剂2017年上市,2019年还成功研发了其口服剂型也在改变格局。迫于压力,礼来着重开发GLP-R/GIPR双靶点激动剂Tirzepatide以之抗衡,三大巨头相互瞄准。
这样的国际竞争环境留给本土品牌的时间还有多少?2020年甘李药业上市时募资24.41亿元重点谋求在海外加大投入寻求市场增量,且已取得哈萨克斯坦的甘精胰岛素注射液药品注册批件,以及全球近20个国家的药品注册证,包括美欧巴西、印尼、俄罗斯等高难度市场准入国家。这是国内市场大幅降价后,瞄定海外市场是必由之路。不过,其规模化生产的壁垒有多高?高水平创新药研发能力未来如何?技术与价格博弈仍待市场检验,但箭在弦上,胰岛素国际市场也会迎来更多的实力赛手。
(信息来源:医药经济报)
 
 


市场分析
 
全球肥胖症药物研发历程回顾及最新进展
肥胖症(obesity)是指在遗传基因、环境因素、缺乏锻炼和饮食不节等多种因素作用下,体内脂肪累积过多和(或)分布异常,导致身体质量增加的慢性代谢性疾病。
近年来,身体质量指数(body mass index,BMI)过高与全球400万人口死亡相关,占全因死亡人数的7.1%。
2017年NEJM发表的GBD研究表示,截至2015年,共有1.077亿儿童和6.037亿成人患有肥胖症;《中国居民营养与慢性病状况报告(2020年)》显示,中国成年居民超重肥胖率超过50%,且城乡各年龄组居民超重肥胖率持续上升。
大量研究证实,肥胖超重是罹患心血管疾病、2型糖尿病、慢性肾病、恶性肿瘤的危险因素,与正常体重的个体相比,BMI处于30-34.9kg/m2的个体,其总死亡率风险提高了40%以上,而BMI超过40kg/m2的个体,其相对死亡率则增加到100%。
不仅如此,由肥胖带来的“病耻感”会严重影响患者身心健康及社会适应能力,给肥胖人群贴上“懒”、“贪吃”、“不自律”这类标签的偏见不在少数。事实上,早在1948年,世界卫生组织便根据国际疾病分类将肥胖症确定为一种慢性退行性疾病,肥胖症病理生理学的复杂性,使得短期行为干预,如运动、控制饮食、改变不良生活习惯等无法治愈该疾病。因此,往往需要药物介入或外科手术干预。
1、抗肥胖症药物发展史
受限于技术和社会因素,抗肥胖症药物(anti-obesity medications,AOMs)的研发一直面临着巨大挑战。回顾历史,AOMs上市后引发了很多安全性问题。
19世纪90年代,羊甲状腺提取物被用于提高甲状腺机能正常患者的代谢率,使脂肪分解加速起到快速减肥的效果,然而治疗增加了心律失常和心脏骤停的风险,且有报道停药后出现甲状腺机能减退。
20世纪30年代,减肥药2,4-二硝基酚曾风靡一时,但该药会引起严重的不良反应,如粒细胞缺乏症、白内障、皮炎和致命的过高热。
1947年,拟交感神经药物安非他命在美国获批用于减轻体重治疗,虽然通过促进神经系统的去甲肾上腺素和多巴胺的释放抑制了食欲,但该药很快便被证明具有成瘾性。尽管如此,在20世纪50年代,其他拟交感神经药物如芬特明、安菲拉酮依然在被广泛使用。
20世纪40-60年代,曾流行过“彩虹丸”,即联合使用安非他命、洋地黄、利尿剂、泻药和甲状腺激素,并加入巴比妥酸类药物以抵消由兴奋剂引起的紧张和亢进,这种鸡尾酒疗法造成了灾难性的后果,许多病人出现心脏毒性或猝死。
20世纪60年代末,在欧洲销售的安非他命类似物——阿米雷司,其使用引起患者出现了慢性肺动脉高压,死亡率高达50%。
20世纪70年代以来,苯丙醇胺(PPA)被用作感冒药和食欲抑制剂,但其用于抗肥胖治疗则未经许可。由于PPA可导致颅内出血和中风,因此FDA在2005年将其从非处方药中移除。
20世纪80-90年代,芬氟拉明被广泛用作食欲抑制剂;1992年,减肥药芬-芬,即芬氟拉明、芬特明联用,在美国非常流行,但其引起的肺动脉高压和瓣膜病这些致命性的副作用为减肥药的开发埋下了长期的阴影,芬氟拉明及右芬氟拉明遂于1997年撤市。
2008年,FDA和EMA以可能引发抑郁和自杀为由拒绝了利莫那班用于肥胖症的治疗,赛诺菲从而终止了对利莫那班的研究,并停止了其他CB1拮抗剂的开发。
西布曲明最早用于治疗抑郁症,但临床使用中发现其可减轻体重,1999年该药在美国获批用于肥胖症,并于2000年在我国上市。2010年,雅培公司因西布曲明存在潜在的心血管疾病风险将其撤回,我国也于2010年底彻底宣布停止生产使用西布曲明。
目前,由罗氏研发的脂肪酶抑制剂奥利司他是唯一一种获得FDA和EMA批准的用于慢性体重管理的药物。它于1999年获批处方药销售,2007年获批非处方药销售,也是唯一一种FDA批准的非处方减肥药。
奥利司他是一种选择性强的强效胃肠道脂肪酶抑制剂,能够减慢胃肠道中食物脂肪的水解过程,从而减少饮食中25-30%的脂肪水解和吸收,以脂肪泻为最常见的副作用,使用时肝毒性和急性肾毒性的案例也被相继报道。2011年,消费者权益保护组织和药物安全监督机构要求FDA禁用奥利司他。
随着居民生活条件的改善,肥胖俨然已成为我国的公共卫生问题。目前FDA批准的药物中,只有奥利司他能够在我国使用。面对数量日益攀升的超重和肥胖人群,临床用药需求显然未得到满足。
2、肠促胰素疗法
GLP-1相关候选药物
过去的几十年里,肠促胰素生物学的发展以及DPP4抑制剂的成功催生了一系列GLP-1R激动剂。
胰高血糖素样肽-1(GLP-1)是一种肠促胰素,为人体内源性多肽,能减慢胃排空、控制食欲从而减轻体重。但是天然的GLP-1半衰期很短,在体内仅1-2分钟即被二肽基肽酶4(DPP4)降解而失去活性。
GLP-1受体激动剂(GLP-1RAs),又称GLP-1类似物,是在GLP-1的基础上进行结构修饰,通过改变氨基酸序列和增加脂肪酸长链等,使其不仅可以发挥GLP-1的效应,还可延长作用时间。除了能作用于中枢及胃肠道GLP-1受体(GLP-1R),抑制食欲,减慢胃排空从而使机体摄食、吸收减少以降低体重外,GLP-1ARs还能作用于脂肪组织,通过促进白色脂肪细胞转化为棕色脂肪细胞,使棕色脂肪细胞脂肪分解、产热增加。
2014年底,利拉鲁肽(liraglutide)成为首个获批用于治疗肥胖的GLP-1R激动剂,剂量约为2型糖尿病(T2D)最高治疗剂量的两倍。用药1年后,据报道,利拉鲁肽组的患者平均体重下降8%,而对照组的患者平均体重下降2.6%。其中,利拉鲁肽组约2/3的患者体重下降超过5%,1/3的患者体重下降超过10%,然而对照组体重下降5%与10%的患者占比仅为27%和11%。
2021年6月,索玛鲁肽(semaglutide)获批用于成人肥胖或超重的慢性体重管理。在一项为期1年的II期临床研究中,每日皮下注射索玛鲁肽0.2mg及以上,在第52周时,受试者的平均体重减少11.2%-13.8%,利拉鲁肽组(3.0mg)减少7.8%。该研究一半的受试者每日用药后可减重15%,且1/3的人群可减重20%。在最近的一项针对非糖尿病超重患者的III期临床试验中,每周注射一次索玛鲁肽(2.4mg),在治疗68周后,患者体重下降了14.9%,明显优于安慰剂组(2.4%)。
其他的几种肽类和小分子GLP-1RAs目前正处于临床开发阶段,包括口服制剂的研究。口服GLP-1R激动剂GLPR-NPA,当前由礼来公司进行III期临床试验。
在临床实践中,GLP-1ARs最常见的不良反应为胃肠道不良反应,表现为恶心、呕吐、腹泻、腹胀等症状,这些症状一般随着治疗时间的延长而逐渐减轻或耐受,使用时可从小剂量起始,逐渐加量。
基于肠促胰素的多重激动剂
药理学研究已证实,哺乳动物通过远不止一种激素来调控机体能量平衡,同时针对GLP-1、GIP和/或胰高血糖素受体的多重激动剂(poly-agonists)的发现为该方向取得了突破性进展,多个候选药物已进入临床开发阶段,其中,部分长效GIPR/GLP-1R共激动剂的II期临床结果已被披露。在一项为期12周的T2D患者II期临床研究中,与安慰剂相比,皮下注射NN9709可降低血糖、体重和总胆固醇。不过,与剂量滴定(是指治疗过程中根据患者的响应进行用药剂量的调整,比如从0.2毫克加到0.5毫克)的利拉鲁肽相比,NN9709对体重的改善并无统计学差异。鉴于索玛鲁肽在III期临床试验中的疗效,2020年终止了对NN9709的开发。
泰瑞帕肽是由礼来开发的一种每周一次的葡萄糖依赖性促胰岛素多肽(GIP)受体和GLP-1受体双重激动剂。在一项针对T2D患者的III期临床研究中,与注射特定的单一GLP-1R激动剂相比,26周后,泰瑞帕肽治疗组患者的糖化血红蛋白和体重较基线显著下降。使用最高剂量对患者的血糖控制作用异常强烈,近1/3的受试者减重超过10%。
最近一项针对T2D超重患者的III期临床试验表明,与索玛鲁肽(1mg)相比,在所有测试剂量下泰瑞帕肽均表现出了良好的效果:治疗40周后,泰瑞帕肽组29%-51%(索玛鲁肽组:20%)的患者糖化血红蛋白降低至5.7%以下,15-40%的患者(索玛鲁肽组:9%)减重超过15%。
GLP-1R和胰高血糖素受体(GcgR)双重激动剂旨在通过抑制食欲、增加产热和脂肪分解等多机制控制体重且最大限度地降低高血糖风险。Cotadutide是一种棕榈酰化的GLP-1R/GcgR双重激动剂,由阿斯利康研发,一项为期54周的IIb期临床研究纳入了患有T2D的超重和肥胖患者,与安慰剂组相比,cotadutide降低了病人的体重和肝脏脂肪含量,并改善了糖耐量。患者平均体重降低约5%,15.5%的患者减重超过10%。
LY3437943是一种GIP/GcG/GLP-1三重激动剂,每周用药一次,针对T2D患者的I期临床研究结果表明,治疗12周后,与泰瑞帕肽相比,LY3437943组体重减轻更为明显。
3、瘦素、瘦素增敏剂和MCR4激动剂
1994年,瘦素的发现加深了人们对外周激素如何向大脑发送信号以调节能量平衡的理解。瘦素的缺失会导致严重的代谢紊乱,如暴饮暴食、脂肪营养不良和下丘脑性闭经。
美曲普汀于2014年获FDA批准,2018年获EMA批准用于治疗脂肪营养不良,其有效成分为一种重组人瘦素类似物,补充瘦素以期使先天性瘦素缺乏症和神经性厌食症患者的代谢和神经内分泌改变正常化。然而,尽管补充瘦素对先天性瘦素缺乏症的个体有效,但对多基因肥胖症患者减重作用不大。
瘦素通过激活弓状核(ARC)中的POMC神经元来调节能量代谢并抑制同一区域的AgRP神经元。POMC神经元投射到室旁核(PVN),在该区域通过激活大脑MC4R来诱导饱腹感。
尽管MC4R是公认的肥胖症治疗靶点,但开发具有选择性且安全的MC4R激动剂极具挑战。MC4R激动剂容易交叉刺激结构相关的MC1、MC3和MC5受体,这些受体在多种神经内分泌过程中发挥重要作用,包括毛发和皮肤色素沉着、能量稳态和红细胞分化。
此外,激活MC4R可以通过激活交感神经系统提高男性的血压和心率,引起性唤起。过去的30年来,多种MC4R激动剂,如礼来的LY2112688、诺和诺德的MC4-NN-0453、默克的MK-0493和阿斯利康的AZD2820已进行临床试验,但均因减肥不足或上述不良反应而停止使用。
值得一提的是由Rhythm Pharmaceuticals公司开发的MC4R激动剂setmelanotide不会影响人体心率和血压,该药III期临床研究中,在先天性缺乏POMC或LEPR的患者身上表现出良好的耐受性,体重减轻明显且无严重不良反应;2020年11月,FDA批准其用于治疗POMC、PCSK1或LEPR缺乏症患者的肥胖情况。
4、胰淀粉样多肽
胰淀粉样多肽(IAPP)是一种与胰岛素共同分泌的肽类物质,其可致机体厌食的潜能催生了普兰林肽(pramlintide)。普兰林肽已获FDA批准用于TID和T2D患者,重要的是,普兰林肽在减少食物摄入量和降低体重方面的作用并不局限于糖代谢受损的患者。因此,其他相关药代动力学改善的胰淀粉样多肽类似物,也被归入AOMs中。
5、胃饥饿素
胃饥饿素是胃底x/a样细胞分泌的一种肽类激素,作用于下丘脑摄食中枢,刺激食物摄入。由Cyto生物技术公司开发的减少酰基胃饥饿素的治疗性肽疫苗——CYT009-GhrQb,已进入早期临床研究阶段,但其对体重和摄食并无影响。安进公司在DIO小鼠中测试了一种特异性的抗胃饥饿素单克隆抗体,但并未发现对体重和摄食产生长期有益的影响。
6、靶向线粒体解偶联剂
线粒体是人体细胞最重要的细胞器之一,是细胞内氧化磷酸化和形成ATP的主要场所。解偶联剂是针对线粒体膜电位的一种氧化磷酸化抑制剂,可刺激线粒体耗氧并促进糖、脂肪、蛋白质的消耗。
2006年,Spiegelaman提出解偶联剂可在一定的安全剂量下用于治疗肥胖相关的代谢综合征。2,4-二硝基苯酚(DNP)曾是最受关注的弱酸质子解偶联剂,并首次以线粒体为靶标治疗肥胖。然而,DNP的用量受限,因为解偶联过程中产生热量会使体温大幅升高并引起致命的过高热。DNP的有效剂量与有毒剂量很接近,使其很容易因过量服用而引起严重的副作用。
BAM15是一种口服线粒体质子载体解偶联剂,可增加营养物质的氧化作用,并降低体脂量,而不会改变食物摄入量、肌肉量和生理相关指标,具有强大的抗肥胖作用和胰岛素增敏作用。
7、结论
肥胖症的药物研发历程充满坎坷,截至目前,真正进入临床阶段且取得显著疗效的药物寥寥无几,阻碍新药开发的障碍是肥胖症所涉及通路的复杂性,以及将临床前数据转化为人体研究的局限性。随着超重和肥胖的人数越来越多,人们对肥胖症及相关疾病的危害越来越重视。
减肥药物研发与部署成功的关键在于寻找适当的风险-效益平衡,以及对食欲和代谢机制更加深入的理解。监管机构和制药行业必须共同朝着一个临床范式努力,即探索新一代可成药靶点,开发下一代靶向疗法。此外,鉴于调节能量稳态的因素之间复杂的相互作用,更有效的治疗模式可能会涉及多个途径的同时靶向,从而最大限度地提高减肥药的安全性和有效性。
(信息来源:药渡)
 
CAR-T治疗贵在哪里?从制备过程和成本构成解读
1989年Gross和他的同事提出了嵌合抗原受体(Chimeric Antigen Receptor,CAR)的概念,他们将抗体的抗原结合区scFv与CD3-ζ链或FcεRIγ的胞内部分融合形成嵌合抗原受体。随着科学技术研究的持续推进,目前CAR-T疗法已经发展到了第四代,该疗法在血液肿瘤治疗领域高歌猛进的同时,高昂的治疗费用也成为热门议题。去年国内上市的两款CAR-T药物治疗费用分别为120万元(奕凯达)和129万元(倍诺达),接下来笔者将梳理CAR-T制备流程和成本构成,以窥探CAR-T治疗究竟贵在哪里。
CAR-T疗法:是指通过基因克隆技术对具有免疫球蛋白(Ig)的抗原结合区的T细胞受体进行基因改造,将带有特异性抗原识别结构及T细胞激活信号的遗传物质转入T细胞,使T细胞直接与肿瘤细胞表面的特异性抗原相结合而被激活。CAR识别肿瘤抗原后,激活T细胞的免疫通路,相关基因表达上调,分泌颗粒酶、穿孔素等物质直接介导肿瘤细胞溶解,同时分泌粒细胞巨噬细胞集落刺激因子(GM-CSF)、干扰素-γ(IFNγ)等炎症因子,招募巨噬细胞等固有免疫细胞响应杀伤肿瘤组织,从而治疗癌症。
CAR分子结构:CAR主要由识别肿瘤特异性抗原的单链抗体(scFV)段、铰链区及跨膜段、共刺激分子结构域、CD3ζ结构域构成。通过将编码CAR的基因引入T细胞,从最初一代CAR-T细胞发展到目前的第四代CAR-T细胞经历了30年的发展时间。
01 CAR-T制备流程复杂,耗时较长
目前上市的CAR-T产品均为自体细胞来源,自体CAR-T制备首先将病人的白细胞(WBCs)通过血细胞去除法分离后洗涤获得。然后,T细胞被激活,转导CAR基因,扩增到一定数量后罐装和密封后用于治疗。CAR-T细胞制备主要包括以下步骤:
(1)单采白细胞及细胞清洗
在CAR-T疗法中患者的白细胞需要先被从体内提取出来之后,对之加以改造使其表达CAR-T,而后再输回患者体内。由于白细胞重量异于其他血液成分,利用密度梯度离心法从患者(已上市产品)或健康志愿者(发展趋势)外周血中分离白细胞,常用的血液成分分离机包括:Trima、UVAR-XTS、COBE Spectra,之后洗涤去除白细胞分离过程中添加的抗凝剂。
(2)富集T细胞并激活
生产CAR-T时所用的T细胞富集手段一般是单抗磁珠富集法,T细胞通过CD4/CD8特异性抗体或者表面标记偶联磁珠进行分离,然后加入CD3/CD28单克隆抗体磁珠或人工抗原提呈细胞等对细胞培养基中的T细胞进行激活,这其实是模拟正常身体环境中树状细胞对休眠T细胞的刺激,并使其迅速活化。因为仅有活化后的T细胞能够快速分裂,且T细胞仅在活化后方能针对某一特定抗原分泌大量抗体。
(3)基因传递/转染
这是制备CAR-T的关键,使用慢病毒/逆转录病毒载体或非病毒方法(电转DNA、转座子/转座子系统)将CAR转染到T细胞中,CAR基因是T细胞准确识别肿瘤细胞的“眼睛”,载体的导入效率影响着CAR-T产品的成本和质量。理想的载体应具有较高的基因转染效率,稳定性好,不引起机体免疫反应等特点,目前已开展的临床试验以病毒载体转导为主。
γ-逆转录病毒载体是第一个用于人类的基因转导系统,临床应用未发生与基因插入诱变相关的不良反应,它属于一种RNA病毒。首先需要通过将包装有CAR基因序列和LTR序列、gag和pol基因系列、env基因系列的三个质粒导入宿主细胞,通过宿主细胞的细胞器复制/转录出病毒蛋白和所需的基因序列,并包装成携带CAR基因的γ-逆转录病毒载体。载体和活化的T细胞膜融合后,释放CAR基因,沿着微管被运输到细胞核(得益于核膜被破坏),并整合进T细胞基因组之后进行转录表达得到CAR蛋白。
慢病毒载体相对γ-逆转录病毒转导质量更加,因而在临床上应用最多,但是由于二者为随机整合,仍然存在一定的安全风险;慢病毒载体具有更高的寄送效率和T细胞转导质量,慢病毒传染的CAR-T显示出更显著的抗肿瘤效力,是目前的主流递送载体,转染过程与逆转录病毒类似。可转导静止和活化的T细胞,转到效率接近100%,转基因负荷量可达8kb,基因毒性更小,整合位点相比γ-逆转录病毒更安全但成本更高。
目前绝大多数CAR-T细胞CAR的转染都是基于病毒载体,但是病毒载体的制造过程复杂,成本昂贵且受到严格控制。监管上病毒载体在临床试验的早期阶段难以符合GMP(药物质量管理规范)的所有方面。因此,以转座子技术的非病毒基因传递是研发热点,转座子系统发生基因整合具有一定的靶向性,且成本低,有较大的潜力发展成为临床通用的T细胞基因转导系统。转座子基因载体由一个携带CAR(转座子)的质粒和一个携带转座子酶的质粒组成,质粒经电穿孔进入T细胞,转座酶被表达后作用于CAR侧翼的末端导致重复序列,导致在T细胞基因组的TA二核苷酸序列上进行切除和整合,插入CAR基因,转录表达后在细胞表面生成CAR。目前有基于Sleeping Beauty(SB,“睡美人”)转座系统和基于PiggyBac(PB)的转座系统。
mRNA电穿孔是将CAR基因导入T细胞最简单和最安全的方法,但是mRNA的不稳定性要求进行多次的T细胞输注。
(4)细胞扩增培养
通过生物反应器等细胞培养设备对T细胞进行扩增培养。患者身上只能分离少量的淋巴细胞,大多数有白细胞减少症和其他并发症,需要将适宜的T淋巴细胞扩增以达到治疗目的。有许多患者最终无法接受CAR-T治疗,原因就在于这些患者的T细胞无法在体外充分扩增,未达到目标剂量。CAR-T细胞扩增需要一个封闭、自动化和受控的扩增平台。细胞培养可以通过不同的容器进行扩增,包括T瓶、平板或培养袋以及生物反应器。利用摇摆式生物反应器(例如WAVE)进行扩增是目前主要的培养方式,除此之外,自动化的细胞培养生产设备(例如CliniMACS Prodigy)也能够产生大量的CAR-T,这种自动化的设备比起摇摆式生物反应器大大减少人为操作。
(5)冷冻及运输,最终回输患者
根据配方调整细胞数和培养基成分,然后将产品转移到合适的容器中进行冷冻及运输,最终回输到患者。将复制扩增好的T细胞用静脉输液的方式输入患者体内,有效增加血液内杀伤性T细胞的数量,识别肿瘤细胞起到有效杀灭肿瘤细胞的目的。联合静脉输注+局部注射CAR-T细胞治疗复发性弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)结外病变,患者获得持久缓解,无严重不良反应,静脉输液+局部注射可能成为部分患者更优回输途径。
02 CAR-T细胞复杂的制备工艺带来高昂成本
CAR-T细胞规模生产中的影响因素
根据已披露的临床试验,CAR-T疗法从白细胞采集到回输的时间大多在10-25天左右,获取并激活T细胞耗时1天,载体转染耗时2天,扩大培养耗时7天左右,制备及质控耗时3天左右。其中Kymriah制备耗时为22天,Yescarta为17天。虽然目前的细胞疗法开发过程中基本方案类似,但是工业界还没有开发出一个成熟的,完全可被接受的CAR-T生产工艺,许多CAR-T产品使用人工操作,非常耗时耗力,而且难以扩大,失败率高。整个CAR-T制备工艺非常复杂,而相对应的其生产工艺过程的优化却较为缓慢。
如前所述,相当大的可变因素可能会阻碍CAR-T细胞的制造,CAR-T细胞制造中变异的主要来源——
(A)操作变异(方法、人员、设备):这主要是操作员/操作设备变化的结果,特别是在使用手动式处理系统时,完全自动化的制造程序可以将操作变异带来的影响降至最低;
(B)原材料和试剂(血清、培养基、生长因子等):用于更好实现细胞扩增的培养基和试剂(例如细胞生长因子)目前尚未标准化,原材料和试剂如果根据GMP规范制造可能难以获得;
(C)环境变量(温度、粒子数、气体张力、湿度):在CAR-T细胞制造过程中应监测环境参数以确保制造过程一致性,确保产品质量和无菌性,在理论上这些方面可以通过功能封闭的系统实现;
(D)生物因素(起始材料质量和组成):这是最重要的因素。生物因素是CAR-T细胞制造中不可避免的变量,其中最重要的可变性包括:细胞活力、T细胞含量、健康状况和表型。
另外不同患者的辅助细胞也会有很大的差异,例如巨噬细胞和单核细胞。但是细胞治疗产品质量控制的安全性、纯度、效力以及均一性会贯穿CAR-T生产的各个阶段,这也增加了CAR-T治疗的成本。
CAR-T细胞制备的成本构成,耗材占用总成本的一半
Kymriah在美国定价为47.5万美元/针,Yescarta在美国定价为37.3万美元/针,在中国上市的奕凯达和倍诺达的价格为120万元/针和129万元/针。CAR-T价格高昂主要是由针对患者的个性化定制带来的极高生产成本导致。
根据发表在《international journal of cancer》的文献报道,生产单人份CAR-T细胞成本约为8万美元。在CAR-T的整个生产流程中,占用成本最多的是培养及转导CAR-T所用的培养液、质粒、核酶、病毒载体等耗材,占用了成本的约49-51%,具体金额在5万美元/针左右。CAR-T的生产与化学成分生产与控制(CMC)水平相关,以激活所使用的CD3/CD28beads为例,一管约在8万元,制备一份CAR-T细胞需使用1/4-1/3,若CMC要求高,则剩余的beads都不能再使用,这也将造成成本的增加。所用病毒载体的GMP生产约占总成本的30%,当对病毒载体的需求量增大时,可降低CAR-T细胞制备的生产成本,以葛兰素史克的慢病毒载体生产为例,生产100剂CAR-T慢病毒载体时,成本约为2.5万美元/剂,生产1000剂时,成本约为4000美元/剂;生产10000剂时,成本约为1500美元/剂。其次是质控过程测量CAR-T产品无菌水平、细胞存活、CAR表达水平等所需的耗材,占用总成本的24-25%,具体金额约为2.5万美元/针。目前影响CAR-T生产成本最大的两项因素是产能利用率和病毒载体,提升生产规模和降低基因转导载体的成本是降低CAR-T成本最有效的方式。
总之:CAR-T治疗复杂的工艺以及针对患者的个性化定制是导致成本高昂的主要原因,限制了产品临床试验的推进和可及性。但是CAR-T细胞疗法治疗在临床应用的开展至今不过短短十几年时间,随着CAR-T细胞结构的逐步改进和完善,开发同种异体CAR-T已经成为该疗法下一步的发展方向。通用型CAR-T(UCAR-T)可实现生产流程的规模化和标准化,可将生产成本降低90%,也期待着CAR-T治疗成本降低来惠及更多患者。
(信息来源:新浪医药)
 
特应性皮炎治疗市场抢夺战
日前,辉瑞的Abrocitinib在中国批准上市,用于对其他系统治疗(如激素或生物制剂)应答不佳或不适宜上述治疗的难治性、中重度特应性皮炎成人患者。这是国内上市的第2款治疗AD的JAK抑制剂创新药,第3款针对中重度AD的系统性用药,现在AD药物治疗市场抢夺战已经打响。
01 生物制剂开发在扩大
AD的免疫相关发病机制中,当表皮屏障因为干燥等原因被破坏后,皮肤先天免疫被激活而产生快速适应性免疫应答,这一阶段的核心为Th2活化并伴随着IgE因对过敏源敏感性增加而释放增加,而后Th1, Th17和Th22等也相继应答增加而释放相应细胞因子,疾病变得更复杂,AD会合并其他特应性疾病发生,包括食物过敏、哮喘和鼻炎。
安斯泰来和诺华在2000年之初通过上市钙调磷酸酶抑制剂他克莫司和吡美莫司而进入AD市场,占据AD最大的份额10年已久,而之后两家公司都将其皮肤产品业务出售了。如今AD市场的引领者是通过开发Dupilumab引领IL-4/13抑制剂在AD开拓的赛诺菲和再生元,除了目前还有一些靶点在早期临床开发中,赛诺菲也还在持续扩展Dupilumab在AD人群的扩展,除了已经率先拿下6-11岁的中重度AD,目前还在进行6个月至6岁人群的名为LIBERTY PRESCHOOL的III期试验,这些人群的首先拓展也会继续巩固dupilumab在中重度AD人群标准治疗的地位。
其他进入AD治疗市场的药企也在通过开发生物制剂迅速抢占。LEO制药在2015年以7.25亿美元买下安斯泰来的皮肤领域业务,重振AD市场,其靶向IL-13的全人源化抗体Tralokinumab是首款上市的IL-13抗体,能阻断IL-13与IL-13Rα1和IL-13Rα2的结合,已于2021年7月和2022年1月先后在欧盟和美国批准上市。礼来的JAK抑制剂baricitinib在AD的疗效中不突出,目前其靶向IL-13的抗体Lebrikizumab的两个关键III期试验ADvocate1和ADvocate2也报告达到16周EASI-75的主要终点,Lebrikizumab的区别在于阻止IL-13Rα1/IL-4Rα异二聚体复合物的形成和信号传导,但不影响IL-13结合IL-13Rα2受体,目前公布的数据显示这一特性疗效更佳。
获得他克莫司日本权益的Maruho,于2022年3月28日宣布nemolizumab,全球首款IL-31Rα抗体用于治疗特应性皮炎相关的瘙痒在日本获批上市。最早由罗氏控股旗下日本中外制药开发,Maruho拥有日本权益,Galderma拥有除日本和台湾之外的权益。获批上市是基于用药16周的临床试验结果,在16周时,nemolizumab组瘙痒视觉模拟评分(VAS)相对基线下降42.8%;安慰剂组仅下降21.4%;达到明显的统计学差异(p<0.001)。
协和发酵麒麟也将会是中重度AD市场的竞争者,其首款抗OX抗体KHK4083目前进入III期,在2021年9的EADV会议报告了结果,目前也是同类中疗效数据最优。特应性皮炎患者的皮肤中OX40/OX40L表达上调,随后促进IL-4驱动的Th2辅助细胞分化,揭示了OX40通路与特应性皮炎相关。这个靶点目前其他跟进速度比较快的还有,赛诺菲处于临床II期的抗OX抗体amlitelimab和处于临床I期的抗IL-13/OX40L纳米抗体SAR443726,Glenmark公司完成临床II期的telazorlimab。
这些靶向IL-4、IL-13、IL-31、OX40的抗体涌入AD研发后,是否疗效上优于dupilumab,且在dupilumab部分应答和无应答患者中有所作用,还需要时间来验证。
02 头对头试验趋势
为了在AD治疗中成为更前线治疗治疗选择,头对头对比的试验正在增多。辉瑞的JAK1特异性抑制剂abrocitinib和艾伯维的upadacitinib疗效是dupilumab的强有力竞争者,也许可成为更优的选择。
这两个抑制剂均完成了与dupilumab头对头的试验。在名为JADE COMPARE的试验中,Abrocitinib 200mg剂量组显示在双主要终点EASI-75和IGA 0/1均优于,但仅有次要终点之一的瘙痒NRS评分优于dupilumab具有统计学意义。
在名为Heads Up的试验中的主要终点为16周的EASI-75比例,upadacitinib显著优于dupilumab(71% vs.61%,p<0.001)。
礼来的baricitinib则选择与类固醇进行头对头临床试验。在II期试验中与类固醇药物triamcinolone头对头试验NCT02576938,结果显示baritinib 2mg相对于外用类固醇未能达到主要终点,16周EASI较基线减少50%以上。而后礼来开始了名为BREEZE-AD7与外用类固醇的头对头III期临床试验,结果显示4mg剂量组能达到IGA 0/1的主要终点。在JAK抑制剂中两个JAK1特异性抑制剂相对于JAK1/2抑制剂baricitinib能展现更好的疗效,有讨论认为baricitinib用于AD的疗效可能受限于剂量不够高,因中重度AD由于皮损面积广泛,炎症影响范围比RA主要累及关节而言更广。
03 轻中度AD仍是未满足需求
轻中度AD患者占AD人群60%以上,相对于中重度AD患者的选择正在增加,轻中度AD患者新的治疗选择依然有限。芦可替尼乳膏剂治疗轻中度AD在9月21日获得FDA批准上市,关键性III期试验结果显示,治疗8周后0.75%BID和1.5%BID IGA-TS均能达到39%-53.5%,而安慰剂组为7.6%-15.1%。这样的疗效结果显著优于PDE4抑制剂crisaborole。另一个在获批上市的是Delgocitinib乳膏,目前仅在日本获批上市。
PDE4抑制剂在AD中的开发目前仅有乳膏剂,系统性PDE4抑制剂阿普司特已经被批准用于治疗中度至重度银屑病,而其在AD中的发展却没有进展。大冢的Difamilast乳膏于2021年9月在日本获批上市,用于2岁以上儿童和成人的轻中度AD患者。Arcutis生物制药的roflumilast乳膏仍处于III期试验阶段,其II期试验主要终点未达到,治疗4周EASI相对于基线的变化,roflumilast 0.15%乳膏相对于安慰剂组降低(6.4% vs. 4.8%),但未达到统计学显著性(p=0.097)。
除此之外,还有芳烃受体(AhR)调节剂tapinarof乳膏也已进入III期研究,包括两项相同的关键试验(ADORING 1和ADORING 2),和一项开放标签的长期扩展研究(ADORING 3)。
慢性手部湿疹在AD中最困扰生活方式的亚型,并且缺乏有效的治疗方式,Alitretinoin是唯一一种被批准用于治疗对强效局部皮质类固醇无反应的中重度CHE的系统性治疗。LEO制药的Delgocitinib乳膏开展了与Alitretinoin头对头的III期研究(NCT05259722),以期成为新的中重度CHE一线治疗,主要终点为12周手部湿疹严重性指数(HECSI)较基线变化。Dupilumab也开展了名为Liberty-AD-Haft针对中重度手部和足部的湿疹试验,主要终点为16周手部和足部达到IGA 0/1的比例,更为严苛。试验主要疗效终点在不同药物间不尽相同,但在次要终点中加入了更多包括POEM、DLQI等在内的生活治疗评分。
(信息来源:新浪医药)
 
 


行业数据
 
亳州市场4月20日快讯
海金沙:海金沙货源整体走动迟缓,行情疲软运行,目前亳州市场220元/kg左右。
香砂:香砂市场行情疲软运行,走销疲软,目前亳州市场四川货多要价在14.5-15元/kg。
乌梢蛇:产地产新临近,市场行情疲软,目前市场乌梢蛇四川统货700-750元/kg,进口货200-230元/kg。
仙茅:市场仙茅近期来货不多,可供货源有限,货源正常购销,行情走稳,现市场仙茅进口一般统个价格在46-47元/kg。
青蒿:市场青蒿货源尚可,小批量货源购销,行情稳定,目前市场青蒿全棵统货售价3-3.5元/kg,青蒿去杆统货8-9元/kg,除尘选货12-13元/kg。
青礞石:可供货源充足,需求商家少,货源零散走动,行情平稳,目前市场青礞石统货售价2-2.5元/kg。
青皮:市场青皮来货量暂时不多,货源以正常需求拉动为主,行情暂时走稳,现市场青皮统货价格在9-10元/kg,四花青皮15-16元/kg。
青葙子:有商咨询,近期货源走动不如前期,小批量货源时有成交,行情回稳,目前市场青葙子统货售价38-39元/kg。
苘麻子:购货商家不多,整体需求用量不大,货源走动一般,行情平稳,目前市场苘麻子价格8-9元/kg。
玉竹:货源走动尚可,近期需求走动不多,行情回稳,目前市场玉竹东北统货价格在28-29元/kg,湖南统个37-38元/kg,投料售价24-25元/kg。
郁李仁:市场郁李仁可供货源不多,近期有商购货走销,行情稳坚,现市场郁李仁甘肃统货价格在62-63元/kg,内蒙统货价格在90元/kg左右。
(信息来源:康美中药网)
 
 
 
我们的一切努力都是为我们的客户——
提升竞争优势,共同创造持续长远的收益
 

 

 
(2022/4/21 20:05:53      阅读404次)

北京医药行业协会 公众号

Copyright 2003-2016 percentred by Beijing Pharmaceutical Professiion Association All Rights Reserved
北京医药行业协会 版权所有 未经允许不得转载
ICP备案号:京ICP备11016038号-1